外生型肝癌误诊为肾上腺嗜铬细胞瘤临床报告并文献复习

于爱军，于 满，迟 强，李修明

肝癌是全球最常见的癌症之一，位居男性癌症第5位，女性癌症第9位，为导致男性死亡的第二大原因，女性死亡的第六大原因[1-4]。2015年全球新增肝癌病例854 000例，死于肝癌810 000例[1]。美国2018年新增肝癌及肝内胆管癌42 220例，死于肝癌20 540例[5]。全球2018年新增肝癌病例和死于肝癌病例分别为841 080例和781 631例，预计到2040年全球新增肝癌病例和死于肝癌病例分别为1 361 836例和1 284 252例[1]。由于肿瘤位置、大小、生长速度、病程长短和有无并发症等多种因素影响，导致肝癌临床表现差异明显，造成不时有误诊病例报道[6-11]。2016年11月—2017年12月我院收治外生型肝癌(extrahepatic growing hepatocellular carcinoma， EGHC)误诊为肾上腺嗜铬细胞瘤2例，现总结其临床资料并结合相关文献分析误诊原因和防范措施，报告如下。

1 病例资料

【例1】男，63岁。因在当地医院行超声检查显示肝肾间隙占位性病变2周入院。近2年来，患者时有头晕和腹胀，偶有右季肋部不适，无恶心、呕吐，饮食和大便无异常。否认传染病病史；吸烟20年，每日20支；饮酒30年，每日160 g。此次因在当地医院行超声检查显示肝肾间隙占位性病变入我院消化内科。查体：血压150/90 mmHg，余生命体征未见异常。肝脾未触及，腹部未触及肿块。心和肺查体未发现异常。实验室检查：血、尿常规和血生化、红细胞沉降率、肾功能检查均未发现异常。血皮质醇305 nmol/L(正常参考值171～536 nmol/L)。肝功能：丙氨酸转氨酶130 U/L(正常参考值0～50 U/L)，天冬氨酸转氨酶119 U/L(正常参考值0～40 U/L)，γ-谷氨酰转移酶正常。癌胚抗原(CEA)1.15 μg/L(正常参考值0～5.00 μg/L)，甲胎蛋白(AFP)>1200.00 ng/ml(正常参考值0～7.00 ng/ml)，癌抗原125(CA125)8.34 U/ml(正常参考值0～35.00 U/ml)。乙肝DNA定量<100 U/ml(正常参考值<100 U/ml)。24 h尿儿茶酚胺(VMA)、17-羟类固醇(17-OH)和17-酮类固醇(17-KS)均正常，24 h尿游离多巴胺、游离去甲肾上腺素及游离肾上腺素均正常。胸部CT检查未发现异常。腹部CT检查显示右侧肝肾之间可见类圆形低密度影，形态欠规整，4.2 cm×3.8 cm，边缘欠规整，右侧肾上腺显示不清；增强扫描可见肿物中度强化。肝脏大小、形态正常，各叶比例协调，肝裂不宽，包膜光整，肝脏实质未见明显异常密度影。胆囊不大、壁不厚。脾脏略大，实质和密度都未见异常改变，增强扫描未见异常强化。胰腺大小、形态及密度正常。双侧肾脏大小和形态正常，肾盂及输尿管无扩张。左侧肾上腺正常。腹膜后未见增大淋巴结。入院后第3天考虑右侧肝肾之间占位性病变，不除外右侧肾上腺嗜铬细胞瘤而转入泌尿外科。给予酚苄明10 mg每日3次口服，共2周；术前静脉补液扩充血容量。于入院后第18天在静吸复合麻醉下经右侧11肋间行肿瘤探查术，术中见肿物6.5 cm×6.5 cm，位于肝肾之间右侧肾上腺区，肿瘤无明显包膜，质地松脆，与周围粘连甚密，肿瘤与肝脏右叶脏面无明显界限，不除外肿瘤来源于肝脏。术中将外凸的肿瘤切除和止血后终止手术，术中出血1200 ml。术后治疗顺利，术后病理检查示肝细胞癌。确诊EGHC。术后10 d拆除切口缝线出院。术后1个月，患者再次入院经右侧股动脉穿刺置管造影未见肝脏肿瘤显影，注入表柔比星60 mg、洛铂40 mg、氟尿嘧啶1.25 g，患者除肝区轻度不适外，无任何其他反应。10 d后行肝脏肿瘤射频消融术，术后恢复良好出院。术后9个月复查CT，发现肝脏肿瘤无明显变化，但见腹腔淋巴结增大，考虑为转移，在CT导引下对转移病灶植入126I放射粒子。15个月共植入126I放射粒子130枚，并给予索拉菲尼0.4 g每日2次口服，阿帕替尼0.85 g每日1次口服3个月，后口服索拉菲尼单药，预后良好，在当地医院多次复查CT，肿瘤无进展。肿瘤切除术后40个月电话随访，患者仍坚持口服索拉菲尼，肿瘤无进展，存活良好，尚能从事一些家务。

【例2】男，73岁。因阵发性高血压病3年入院。患者有乙型肝炎病史15年；发现高血压病3年，血压160～140/110～98 mmHg，偶有头晕、头痛。此次入院查体：心率82/min,呼吸16/min，血压148/106 mmHg。心和肺查体未见异常；腹部未触及肿块，肝脾均未触及。血尿常规和肝功能检查无异常。乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒e抗体和乙型肝炎病毒核心抗体均阳性。CEA、AFP和CA125检查未见异常。24 h尿VMA、17-OH和17-KS检测均正常。腹部B超检查提示右侧肾上腺区实性肿物；腹部CT检查显示肝肾之间实性占位。考虑为右侧肾上腺肿瘤，不除外肾上腺嗜铬细胞瘤。给予酚苄明10 mg每日3次口服，共计2周；术前2 d静脉补液扩充血容量。于入院后16 d在静吸复合麻醉下经11肋间行右侧肾上腺肿瘤切除术。术中见肿瘤7.0 cm×6.0 cm，与周围组织界限不清，肿瘤无明显包膜，质脆，易出血，考虑右侧肾上腺肿瘤，不除外肝脏来源。因此，切除大部分肿瘤，彻底止血，放置胶管引流。术后患者恢复良好，病理检查报告为肝细胞癌。确诊EGHC。但是患者拒绝任何辅助治疗，于术后6个月死亡。

2 讨论

2.1疾病概述 EGHC由Roux在1897年首先报道并命名[6]。EGHC起源于肝实质，主要向肝外生长，以蒂与肝脏相连或直接贴附于肝脏表面，几乎不累及或较少累及肝实质，为原发性肝癌在生长方式和外观形态上的一种特殊类型，临床上比较少见。有文献报道，EGHC发生率占肝细胞癌的4.2%～5.5%[12-13]。

2.2诊断标准 赖智德等[13]认为，在临床上原发性肝癌满足以下3项中1项即可诊断为EGHC：①肿瘤最大横径位于肝外或长于瘤体与肝脏交界面。②肿瘤纵径一半以上位于肝外。③肿瘤体积一半以上位于肝外。本组2例肿瘤体积均大半位于肝外，符合上述EGHC诊断标准。术前影像学检查容易将EGHC这种特殊类型的肝癌误诊为其他肿瘤。以往文献有行多种影像学检查仍将EGHC误诊为肾上腺肿瘤的报道[14]。有学者报道EGHC术前CT误诊率为21.3%(10/47)[15]，甚至有EGHC术前CT误诊率高达65.4%的报道[16]。

2.3治疗方法 临床上EGHC的最佳治疗方法是手术。EGHC多数具有完整的包膜，很少对周围组织明显侵犯和肝外转移，侵犯大血管的比例也较低，手术切除较容易[17]。EGHC术中需完整切除肿瘤及其连接部分正常肝组织，切除范围包括肿瘤和累及肝段，或肝叶，或距肿瘤基底边缘2 cm的正常肝组织。如发现EGHC侵犯周围组织，则需要将被侵犯的组织一并整块切除，必要时可以行联合脏器切除。有文献报道行手术治疗EGHC 261例，其中39例联合切除侵犯的大网膜、结肠、胃壁和膈肌[12]。腹腔镜肝肿瘤切除术刀口小、术后疼痛轻及拔管早，有利于患者早期下床活动，能够减少肺部感染、下肢深静脉血栓形成及尿路感染等并发症发生，患者可早期出院，故临床上对EGHC患者可选择性实施腹腔镜手术[18]。

本组2例就诊初期均误诊为肾上腺嗜铬细胞瘤，除术前按嗜铬细胞瘤准备延误手术治疗外，手术时选择侧位11肋间切口增加了肝脏肿瘤切除的难度，故均未能完全切除肿瘤。EGHC患者若能完全切除肿瘤预后良好。有文献报道采用手术治疗的EGHC 65例，术后随访中位时间为35.7个月，中位生存时间和无复发生存时间分别为36.0个月和33.2个月，1、3和5年生存率分别为82.6%、51.5%和41.6%，1、3和5年无复发生存率分别为78.3%、60.3%和35.1%[19]。对于不能完全切除肿瘤的EGHC患者，采取常规动脉栓塞、射频消融、粒子植入和化疗等亦能延长存活时间。彭齐荣等[20]对原发性肝细胞癌伴门静脉癌栓40例在CT导向下将125I粒子植入瘤灶内，癌栓完全缓解18例(45.0%)，部分缓解22例(55.0%)，总有效率100.0%。近距离放射治疗(126I放射粒子植入)具有以下优势：①肿瘤区域内高度积聚的辐射对周围正常组织无严重损伤；②持续放射抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡；③不受患者呼吸运动影响；④低剂量辐射通过改变肿瘤细胞免疫表型降低了转移发生率[21]。本组例1给予上述治疗，肿瘤切除术后随访40个月，肿瘤无进展，存活良好；例2因拒绝任何辅助治疗，术后仅存活6个月。有文献显示，EGHC手术治疗后总体预后较其他原发性肝癌好，特别是近年来提出不同免疫治疗组合或与常规治疗联合策略，更能提高其存活率[22]。

2.4误诊原因分析 ①因EGHC向肝外生长为主，生长空间较大，早期不易被发现，出现临床症状时肿瘤多已体积很大，并且与周围脏器关系密切，有时很难在影像学上确定肿瘤来源，易与肾上腺、胰腺、腹膜后和胃肠道肿瘤相混淆，导致误诊。本组2例肿瘤大部分位于肝外，B超检查提示肾上腺占位，CT检查显示肿瘤向外生长，故误诊为肾上腺嗜铬细胞瘤。②临床医生缺乏EGHC相关知识和诊断经验，遇及影像学检查显示右侧肾上腺区占位便考虑为右侧肾上腺肿瘤。本组例2即为此种情况。③接诊医生过分相信影像学检查结果。本组例1 B超检查提示肝肾间隙占位性病变；CT检查显示右侧肝肾之间类圆形低密度影，形态及边缘欠规整，右侧肾上腺显示不清，肝脏实质未见明显异常密度影，接诊医生忽略了患者支持肝癌诊断的AFP异常升高(>1200.00 ng/ml)。④接诊医生忽略乙型肝炎病史，对有乙型肝炎病史者缺乏进一步思考，也是导致EGHC误诊的原因之一。本文例2有乙型肝炎病史15年，影像学检查发现右侧肾上腺区占位，但接诊医生未能结合乙型肝炎病史考虑到肝脏肿瘤,从而造成误诊。⑤EGHC典型CT表现与常见原发性肝癌基本相同，即在增强扫描动脉期呈“快进快出”表现，病灶内常有因肿瘤坏死形成的不规则更低密度区[16]。但有不典型EGHC患者CT检查出现“快进慢出”和“慢进慢出”表现，或肿瘤边缘可见假包膜等，这些都会为EGHC诊断带来干扰[15]。本组2例CT增强扫描未显示“快进快出”典型肝癌表现，再加上肾上腺显示不清，因而易误诊。

2.5防范误诊措施 通过对上述误诊原因进行分析，我们认为以下措施有助于减少或避免EGHC误诊：①对类似本文患者应注意肝炎和肝硬化病史；②AFP增高对肝癌诊断有重要意义，临床医生应提高对其认识；③临床遇及患者影像学检查示肝周围肿瘤，应根据病史和AFP检查结果等综合考虑以除外肝癌；④对于出现右侧肾上腺区占位病变者，当临床表现和实验室检查结果不符合肾上腺相关疾病时，需考虑到病变来源于肝脏可能；⑤当患者超声和CT检查诊断可疑时，需积极进行MRI检查，以帮助诊断[23]。

综上所述，EGHC具有独特临床特点，误诊率较高。临床遇及肾上腺区占位患者，特别是右侧肾上腺区占位患者，应按常规行定性、定位诊断，在临床表现及检查结果不符合肾上腺相关疾病时，如原发性醛固酮增多症和嗜铬细胞瘤等，特别是患者有肝炎、肝硬化和肝癌等病史时应考虑到EGHC，可行肝脏进一步检查，以减少或避免误诊误治。