对原发性肝癌从脾胃论治“调护中洲”的理论基础与临床意义的研讨

朱方石

南京中医药大学附属中西医结合医院 中西医结合临床研究室， 南京 210028

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)主要包括肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)和HCC-ICC混合型3种不同病理学类型[1]。世界卫生组织国际癌症研究署2020 年12 月发布全球最新癌症负担数据(Globocan 2020)[2]显示，PLC发病率居恶性肿瘤第6位，死亡率居第3位。我国为肝癌高发地区，发病人数占全球病例的46.7%[3]，严重威胁我国人民的生命和健康。目前，现代医学对其治疗的主要方法有肝移植和肝切除、放射治疗、系统化疗、介入治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等[4]，其治疗手段和方法能有效切除癌瘤组织、延缓肿瘤细胞增殖的病理进程、缩小癌瘤体积，增强免疫功能以及延长生存时间，但术后肝癌高复发、高转移率以及放、化疗引起的免疫抑制反应和毒副作用仍是临床面临的难题；亦有许多患者因肿瘤大小、位置、侵犯大血管及肝外转移或肝储备功能较差等因素而无法接受手术治疗。近10余年来，中医药在肝癌临床治疗领域的广泛应用，在配合放、化疗以增效减毒及提高患者生活质量、延长生存时间等方面显示出良好的优势和应用前景。纵观目前中医药治疗现状，多以活血化瘀、健脾补气、清热解毒、理气疏肝等为其主要辨治大法[5]。2011年国家中医药管理局医政司发布了《肝癌中医诊疗方案(试行)》，提出了：(1)健脾益气，疏肝软坚；(2)清热利湿，凉血解毒；(3)清肝凉血，解毒祛瘀；(4)健脾益气，利湿解毒；(5)滋养肝肾，解毒化瘀等5种主要辨治原则[6]，一定程度上明确了PLC的治则方向。新近，不少学者研究认为，脾胃功能的改变与PLC的发生发展的和预后休戚相关，普遍认为在辨证论治的基础上，重视调理脾胃“中洲”，对PLC症状的改善和延长生存时间、提高生存质量具有至关重要的作用和临床意义。本文仅就PLC从脾胃论治“调护中洲”的理论基础和临床意义试作分析研讨。

1 饮食内伤导致脾胃升降失常是PLC重要发病因素

早在上世纪80年代，国外学者Boutron等[7]曾对法国Coted′Or省的91例PLC的调查中发现，80%的肝癌患者有嗜酒的习惯，并发现酒精可导致PLC发病率增加；而烧烤碳化、烟熏、盐渍、腌制的食品含有多种致癌物,能促进消化系统肿瘤的发生。我国PLC病因构成以慢性HBV感染为主(约占86%)，其次与长期过量饮酒所致酒精性肝病(ALD) 、过多摄食脂肪类食品所致的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及过食含葡萄糖类食品或伴发2型糖尿病(T2DM)、长期食用黄曲霉毒素污染的食品等原因相关[1]。上述致病因素符合传统中医学理论的“饮食内伤、脾胃受损说”。 随着中医对PLC发病学认识的不断深入，大多数学者认为PLC是由于长期饮食不节、情志失调、劳倦内伤及感受外来毒邪，引起脏腑经络失调，出现食积、气滞、血瘀、痰结、邪毒内壅等一系列病理性改变，最终导致胁下“癥积”[8-9]。可以看出，多种致病因素多与饮食不慎、内伤脾胃、损害“中洲”相关。早在《灵枢·五变》中有述：“人之善病肠中积聚者……则肠胃弱，积聚乃伤”；隋·巢元方《诸病源候论》亦曰：“癥瘕者，皆由寒温不调，饮食不化，与脏气相搏结所生也”，又指出了“积聚痼结者，是五脏六腑之气已积聚于内，重因饮食不节，寒温不调，邪气重沓，牢痼盘结者也。若久即成癥”；元·罗天益《卫生宝鉴》亦云: “凡人脾胃虚弱，饮食不节或生冷过度，不能克化，致积聚结块”。可见，古代医家已较为清晰地认识到饮食内伤、脾胃受损与类似肝癌的“癥积”发病相关。脾胃乃后天之本，“脾胃同居中洲，以灌四旁”，而营养周身。脾胃功能正常，则能升清降浊。若饮食不节，过食肥甘厚味，或饮酒无度，或食有腌、烤、熏、卤之偏嗜，或饥饱失常，均可损伤脾胃之气导致脾失健运，水谷精微化生乏源而体虚，水谷、水津不化及降浊失常而湿滞停聚，久之则气滞、血瘀、痰结、毒蕴而发为病。从传统中医饮食内伤所致脾胃受损致病的发病学观点来看，“饮食内伤、脾胃受损致癌说”亦得到了广泛学者的认可和重视[10-11]。因此，笔者认为，饮食内伤导致脾胃“中洲”升降失常是ALP发病的重要因果关系，这一认识对强调PLC从脾胃论治的思路与方法提供了病因学基础。

2 肝失疏泄影响脾胃运化是PLC重要病理环节

隋·巢元方《诸病源候论》云：“病源积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑之气所为也……诸脏受邪，初未能为积聚，留滞不去，乃成积聚”，其大概指出了与肝癌相类疾病多为因虚致病。一般认为，PLC病理特征为因虚致病，而多见本虚标实，或虚实夹杂，晚期以虚为主。主要病位在肝胆，可影响脾胃“中洲”。气滞、血瘀、痰凝、水阻、毒积常为之标象或夹杂之实象，而正虚以肝之气血阴阳俱虚为主，后可导致脾肾两虚；气滞、血瘀、痰凝、毒积等为PLC主要病理因素，而“瘀、毒、虚”常贯穿病之始终[12]。然而，此“气滞、血瘀、痰凝、毒积”等病理因素的产生，大多与脾胃功能失常相关，并影响着PLC的病理改变和病机属性[11]。可以认为，影响着PLC发病的病理因素、同时又是“中州”脾胃功能失常所产生的病理产物，始终左右着PLC的发展进程和患者生存质量、生存率等。

众所周知，肝主疏泄具有调节气血津液敷布运行及促进脾胃消化和胆汁排泄的作用，肝失疏泄为PLC首要之病理变化。在病理发展的过程中，肝失疏泄可致气机郁滞，气滞则可血阻而瘀；肝郁亦可化火生热，形成肝胃郁热而劫耗肝阴；肝气郁结又可致胆失疏泄不畅，湿热蕴结，形成湿热毒瘀；湿热瘀毒反之又可损伤肝阴。然肝失疏泄最常见的传变是“知肝传脾”而影响脾胃消化功能和胆汁的排泄，肝木克土而易致肝郁脾虚或肝脾不调；肝气木旺乘土伐胃又可致肝胃气滞而脾土更虚。可见，肝失疏泄是导致PLC患者脾胃升清降浊功能紊乱的最主要的病理变化，脾胃功能的变化影响着PLC发生发展和预后。有学者[13]提出肝癌“肝脾论”思想，认为肝气郁滞和脾胃虚弱是肝癌发病的关键。也有学者[14]认为肝癌的主要病理是肝脾相侮，“木邪横侵，土被其贼”，提出肝癌“脾虚致病说”。这些观点认识进一步论述了脾胃运化功能失常是PLC重要的病理环节，也为PLC从脾胃论治、调理“中洲”的治则观提供了病机学理论依据。

3 健脾和胃、顾护中洲以培补水谷精微是扶正抗癌的重要举措

中医认为，肝主疏泄而促进脾胃运化、吸收水谷精微是其主要功能；脾主运化而协助肝之疏泄、使其气血通畅是其主要作用；胃主腐熟、降浊可辅肝气条达、脾之升清对机体营养提供源泉。如前所云，PLC在发病过程中，肝受邪侵而失于疏泄，易肝木乘土犯脾，导致肝脾不调，脾运不健而气血生化乏源，致机体失养，正气日衰，邪气益盛，使恶病质日渐加重。肝气犯胃亦致胃气不降，清浊相干，腐熟无能，邪毒内生。可以看出，在治疗PLC过程中，使其中焦枢机畅通、脾胃功能协调具有重要意义。有学者[15]提出，调理脾胃是延长PLC患者肝脏代偿功能、提高患者生活质量的重要环节。通过促进脾胃运化，使气血生化有源而使机体得养，则清气能升，浊气能降，正气强旺、邪无所聚。正所谓“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”也。

近年来，健脾和胃、“顾护中洲”在PLC 的治则治法中得到了广泛的重视。有学者[5]对PLC的中医治法归纳研究发现，在众多的治法中，健脾补气法居首(总频次237)，其次分别为清热解毒法(总频次204)、理气法(总频次186)。PLC的治疗尤其要重视“未病先防，既病防变”，但“调理脾胃，贯穿始终”[15]，其目的在于辨证治疗的基础上，重视培补“胃气”以扶正抗癌，正所谓“有胃气则生,无胃气则死”(《素问·平人气象论》)矣。有学者[16]对“贯穿肝癌治疗全过程”的“健脾助运”法进行详细的分析解释，认为常用的方法有：(1)调和肝脾，用逍遥散、痛泻要方之类；(2)健脾助运，仿四君子汤合保和丸之意；(3)健脾化痰，常以“六君子”或“香砂六君”为基本方；(4)健脾祛湿，用四君子汤合平胃散或不换金正气散一类；(5)温阳健脾，以理中汤或黄芪健中汤为基本方。上述观点和认识皆强调了在肝癌治疗全过程中调理肝脾的重要性，认为“治肝意在使藏血充足、气机调畅；治脾意在助其运化功能，化生气血并布散全身，同时浊毒得降而排出体外”。笔者团队[17-18]曾运用益气健脾的复方对58例接受化疗的胃癌患者进行生存质量和免疫功能影响的随机双盲对照研究，结果发现益气健脾化疗法能显著改善胃癌化疗患者中医症状体征和患者的生活质量及体力状态，益气健脾具有扶正抗癌中医功效及免疫调节作用。根据中医“异病同治”的理论和方法，同样认为，在肝癌的防治领域，通过健脾和胃、“顾护中洲”之治疗，能培补水谷精微而发挥扶正抗癌作用。至今，健脾和胃已成为PLC治疗中常见的重要治法之一，并已逐渐获得广泛的共识。

4 调理脾胃复方及选择辨病药物能发挥抗癌药理作用

一般认为，中药复方对疾病所发挥的疗效作用是建立在中医辨证立法准确、方证相应的传统中医功效理论的基础之上，但现今研究[18]认为，其疗效亦与其方剂组方药物所含的化合物及有效成分和有效组分的药理作用相关。健脾益气类方具有客观的抗癌作用已有较多研究证实。如益气健脾的香砂六君子汤，具有提高脾指数、红细胞C3b受体花环、NK细胞、CD3、CD4、CD8 T淋巴细胞的作用，并能促进机体免疫应答[19]。健脾益气的代表药黄芪提取物能调节与免疫相关的细胞因子含量和NK细胞的杀伤能力，促进树突状细胞、巨噬细胞的吞噬作用，增加T淋巴细胞、B淋巴细胞数量以及活性，增强特异性和非特异性免疫功能[20]；党参中所含党参多糖亦能促进脾细胞增生，增强免疫相关因子IgG、IgG1、IgG2b抗体水平[21]；白术中所含白术多糖能激发非特异性IgG类抗体(交叉抗体)，并有人认为白术多糖是提高机体免疫力较好的免疫调节剂[22]。健脾理气药不仅对肝癌的诱导阶段有预防作用，且对癌变作用过程的促癌阶段有阻断作用；并证实健脾扶正法有刺激网状系统吞噬活性、促进蛋白质及脂肪代谢，从而提高机体细胞免疫功能的作用，在改善临床症状、延长生存期等方面具有明显的效果[23]。不难看出，健脾益气类方及健脾益气中药在增强机体免疫功能和扶正抗癌方面具有积极作用。

此外，临床治疗在辨证的基础上，有目的性选择具有抗癌作用和抗癌活性成分的中药而“辨病用药”，对提高抗癌作用乃至提高临床疗效具有积极意义。据统计[24]，人参皂苷Rg3、香菇多糖、白术及莪术挥发油、黄芪提取物等健脾益气中药的有效成分对HepG2、SMMC-7721、H22、MHCC97H、SK-HEP-1、Hep3B、Bel-7402、BEL-7404等肝癌癌细胞系均有一定的抑制活性作用；其抗肝癌作用机制主要包括抑制细胞增殖、抑制细胞侵袭、迁移及外源性的死亡受体通路和内源性的线粒体通路共同诱导细胞凋亡，阻滞细胞周期，调节相关信号通路，抑制血管内皮生长因子的产生，抑制细胞DNA的合成及抑制基因转录和蛋白表达，从而提高机体肿瘤免疫及应答能力。

从上述可知，这些“调护中洲”的健脾益气类方及健脾益气中药的抗肝癌作用不容忽视；同时，配合选择使用具有抗癌活性成分的“辨病用药”对肝癌的临床治疗、抗肝癌的进展及预防和控制转移具有重要意义。

5 健脾和胃“顾护中洲”治法方药的客观疗效得到临床佐证

大量研究表明，对PLC运用健脾益气和胃的治法方药来调护“中洲”具有客观疗效，临床研究成果丰硕。如陕西中医药大学常占杰教授[25]治疗肝癌常从脾胃立论，以健脾益气为基本治法，常以补中益气汤加减(炙黄芪、人参、炒白术、柴胡、升麻、当归、陈皮)等，对肝癌发热的疗效显著。中国中医科学院广安门医院孙桂芝教授[26]在肝癌的临证中亦十分重视补益脾胃和“治未病”原则，在肝纤维化、肝硬化阶段进行早期干预以“调护中洲”，对肝癌发生及肝癌发生后防止复发和转移具有重要的临床意义。常振步等[27]在西医常规护肝治疗肝癌的基础上，配合以健脾益气为主、结合化瘀解毒法对36例肝癌患者进行了2、3、6个月和1年的临床观察，与33例西医常规护肝治疗组对照，结果2个月后生活质量、中医症状改善情况、治疗前后瘤体变化及生活质量Karnofsky评分等方面均优于对照组(P值均<0.05)，治疗组6个月及1年生存率分别50.0%和36.1%，明显优于对照组的21.2%和12.1% (P<0.05)，这显示了中西医结合在提高患者生活质量、改善症状和延长生存期等方面的优势。亦有报道[28]运用健脾理气中药配合放射治疗肝癌，结果发现健脾理气法不仅能提高放疗的耐受性，并能减少放疗引起的不良反应，总有效率及5年生存率(达30%以上)均优于对照组。此外，尚有报道[29]肝切除术联合中医药健脾化瘀法治疗肝癌疗效显著，配合中药后，减少了肝癌术后的复发和转移，并延长了患者的中位无病生存期(治疗组为28.7个月，对照组为22.6个月)；也延长了中位生存时间(治疗组为52.6个月，对照组为49.8个月)[29]。上述临床研究结果，佐证了“顾护中洲”治法在PLC临床中的重要作用和价值，尤其体现了在配合西医放疗、化疗及手术治疗中的互补作用和优效性。

综上，PLC的发生发展与多种因素导致“中洲”脾胃受损相关，“中洲不顾”脾胃运化失常是PLC重要的病理机制和病理环节，脾胃虚弱为其重要发病基础之一，随着PLC的病理发展又可导致脾胃益损的“恶性循环”，故健脾和胃、“顾护中洲”是肝癌治疗过程中改善运化和升清降浊功能、培补水谷精微以扶正抗癌的重要举措。而现代研究表明，健脾和胃类方和健脾益气中药以及相关辨病中药具有明显的提高机体免疫、抑制肿瘤细胞增殖等抗癌的药理作用，且大量的临床研究佐证了健脾和胃“顾护中洲”治法方药对PLC的客观疗效和优势。因此，笔者认为，在PLC辨证论治的过程中，重视脾胃后天之本，“顾护中洲”，采用健脾益气、健脾和胃类方药，将有助于整体临床疗效的提高。

利益冲突声明：作者声明不存在利益冲突。