《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》解读

周佳鑫， 张 文

中国医学科学院北京协和医院 风湿免疫科， 国家皮肤和免疫性疾病临床研究中心，

教育部重点实验室， 疑难重症和罕见病国家重点实验室， 北京 100730

IgG4相关性疾病(immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD)是一种新认识的由免疫介导的慢性炎症伴纤维化的疾病，该病可累及全身多个器官和系统，病变可持续进展并导致不可逆的损伤，甚至器官功能衰竭。在IgG4-RD的诊治方面，国际上仅在2015年公布了唯一一个由多个国家多个专业的专家参与的诊治共识[1]。近10年来我国学者在该领域积累了较多经验，发表了诸多基于中国患者的循证医学证据，并于2020年在中国罕见病联盟和中华风湿病学分会的平台上，组织多个学科专家组制定了首个《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》[2]。本共识一共12条，涉及诊断、鉴别诊断、辅助检查和治疗等多方面，现就该版诊治共识进行解读。

1 强调以风湿免疫科为主导，多学科联合完成疾病的诊断、评估、治疗和随访

IgG4-RD为多器官多系统受累的疾病，最常见的受累器官和部位包括大唾液腺、胰腺、泪腺、腹膜后、淋巴结，其次为眶周组织、胆道、肾脏、胸部，少见受累器官包括甲状腺、神经系统、肠系膜、血管、乳腺和前列腺等[3-4]。上述受累器官的瘤样肿大和硬化是最常见的临床表现，本病的起病症状根据受累器官的不同而异[5-6]，相当比例的患者无全身症状，因此导致患者就诊于不同的专科。据多国报告，患者诊断IgG4-RD时平均受累器官为3～4个，作为一种多器官受累的疾病，其发病机制的核心为免疫系统紊乱，淋巴细胞和浆细胞活化并在受累组织中浸润，其他单一学科的诊治常具有片面性，不利于对患者进行全面有效地管理，因此共识推荐以风湿免疫科为主导的多学科协作，该模式有利于更好地进行疾病的诊断、评估和治疗。

2 关注IgG4-RD诊断标准的应用和更新

自认识该病以来，已有多种IgG4-RD的诊断标准被制定和公布，包括综合诊断标准和器官特异性诊断标准。本次共识推荐应用2011年日本制定的IgG4-RD综合诊断标准[7]和2019年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿联盟(EULAR)制定的IgG4-RD国际分类标准[8]，特定器官受累时也可参考不同专科制定的特异性器官受累的诊断标准。上述两个标准均有优缺点。日本制定的综合诊断标准简单、易掌握，是临床医师应用较多的标准，但其敏感性和特异性不十分理想。ACR/EULAR标准包括准入标准、排除标准和条目计分，>20分可以将患者分类为IgG4-RD。该标准内容多，较繁琐，但其优势之一是即使在缺乏病理诊断或血清IgG4不升高时仍可以将患者分类为IgG4-RD。该标准更适用于IgG4-RD的临床研究。

3 多种辅助检查对IgG4-RD的诊断、鉴别诊断和评估至关重要

IgG4-RD的诊断尚无金标准，且该病与其他多种类型的疾病之间模拟和被模拟的现象非常突出。目前我国医学界存在对IgG4-RD漏诊、误诊和过度诊断并存的现象，因此该病的诊断需基于临床症状、血清IgG4水平、影像学和病理学多方面的证据综合判断而定。

血清IgG4升高是IgG4-RD诊断和病情评估的重要指标[9]。血清IgG4水平与受累器官的数量和IgG4-RD治疗反应指数(IgG4-RD Responder Index，IgG4-RD RI)呈正相关，是该病诊断，评判疾病活动度和疗效判断，以及预后评估的最重要的生物学标志物之一。但作为诊断标准的项目，血清IgG4的特异性不高，其升高可见于许多其他疾病，如肿瘤、感染、结缔组织病、血液系统疾病或过敏性疾病等。血清IgG4水平越高，其诊断IgG4-RD的特异性也越高。此外，并非所有IgG4-RD患者的血清IgG4水平都会升高，因此该指标既不是IgG4-RD诊断的充分条件，也不是必要条件[10]。在应用该指标时应充分结合患者的临床表现、影像学检查及病理检查结果等。

影像学检查，包括超声、电子计算机断层显像(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射计算机断层显像(PET)等影像技术对IgG4-RD受累器官的诊断和评估有重要的辅助作用，应根据患者受累部位选择适当的检查。其中CT和MRI检查在本病的诊疗中应用广泛，其检查结果是诊断的重要依据[11]。18F-FDG-PET/CT在疾病的鉴别诊断、明确受累器官分布情况、活检部位选择和疗效判断及复发监测中均是一种有效的工具[12-13]，缺点为使用放射性同位素和费用较高。超声对发现和评估器官病变，以及行超声引导下穿刺也有一定价值。

组织病理学是IgG4-RD诊断和鉴别诊断的重要依据，因此有条件者应该做组织活检。IgG4-RD特征性的病理表现包括以下3方面：(1)受累组织中大量淋巴浆细胞浸润，伴纤维化；(2)IgG4+浆细胞浸润：IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞的比值>40%，同时每高倍视野IgG4+浆细胞>10个；(3)特征性的纤维化：席纹状纤维化和闭塞性静脉炎[14]。对于不同类型的受累情况，上述病理特征也有差异，如增殖型的器官受累时淋巴浆细胞浸润重，纤维化相对较轻；而纤维化型的病理则相反。活检取材方式对诊断也有影响[15-16]。在诊断特异性方面，IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比值>40%较每高倍视野IgG4+浆细胞>10个更加特异。病理学上也存在多种疾病模拟IgG4-RD的现象，如慢性感染、系统性血管炎、结节病、多中心Castleman病、罗道病(Rosai-Dorfman disease)、脂质肉芽肿病(Erdheim-Chester病，ECD)、炎性肌纤维母细胞瘤等[17-19]，需要高度重视并进行鉴别。病理中出现大量组织细胞、中性粒细胞或巨细胞浸润等，以及异型性细胞，或明显组织坏死，上皮样肉芽肿, 坏死性血管炎等均是排除IgG4-RD的指征。

4 对病情的评估提出建议

本共识提出，确诊IgG4-RD患者应进行疾病活动度和严重性的评估。作为一种慢性的、多器官受累的疾病，诊断后应对患者进行包括病情活动性、严重程度和器官损伤情况等的全面评估。综合评估的工具建议应用IgG4-RD RI[20]。IgG4-RD RI是评价过去28 d的疾病情况，将每个受累器官单独评估，包括无受累或缓解、改善但持续、停药后再发、治疗下加重或新发等，并分别给予记0～3分，如器官受累为紧急情况，需要尽快治疗时评分需加倍。总分为各器官评分相加的总和。应用IgG4-RD RI对评判疾病的活动性、严重性和治疗反应有较好的帮助。

5 治疗原则、治疗策略和方法

本共识在IgG4-RD的治疗方面共有6条建议。包括1条治疗策略和5条具体意见，涉及糖皮质激素、传统免疫抑制剂、生物制剂和复发患者的治疗以及其他治疗方式。

该病治疗目标为控制炎症，获得并维持缓解，保护脏器功能。总的治疗原则为：有症状且病情活动的IgG4-RD患者均应接受治疗。重要脏器如胰腺、胆道、腹膜后、肾脏、肺部、中枢神经系统等受累[21-23]，无论是否有症状，如判断病变处于活动期时，应及时治疗，以避免炎性和纤维化导致的不可逆脏器损伤[24-26]。无症状且发展缓慢的浅表器官受累，如泪腺、颌下腺或淋巴结肿大，可依据具体情况选择“观察等待”或治疗。

迄今为止，糖皮质激素仍是治疗IgG4-RD公认的一线药物，可用于疾病的诱导缓解和维持阶段。通常应用糖皮质激素后治疗起效迅速，数天到数周内即可出现改善，激素的有效率在90%以上[27-28]，激素无效也是判断诊断是否正确的重要依据。最常推荐的激素起始剂量是中等量，相当于泼尼松30～40 mg/d[29]，但具体剂量应个体化，可根据年龄、病情等进行调整。病情控制后逐渐递减至最小维持量。激素停药的时间目前尚无统一规定，由于IgG4-RD停药后复发率较高，因此需由医生根据每例患者的情况制定长期维持或停药的计划[30-31]。

传统免疫抑制剂近年来越来越多地应用于IgG4-RD的治疗，作为激素助减药物与糖皮质激素联合。许多研究[32]表明激素联合免疫抑制剂治疗较单用糖皮质激素能更有效控制疾病，减少IgG4-RD患者的复发。当患者存在单用激素治疗不能充分控制疾病，或疾病持续糖皮质激素不能递减，或激素减量过程中病情反复，以及糖皮质激素副作用明显时，推荐激素和免疫抑制剂联合使用。目前由于高质量循证医学的证据缺乏，传统免疫抑制剂的选择主要参考其他自身免疫性疾病的经验，包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、环孢霉素、他克莫司、沙利度胺、艾拉莫德等[33-36]。其中以吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤在临床中应用最为广泛。由于传统免疫抑制剂起效较慢，因此不推荐在急性活动期患者中单用免疫抑制剂治疗。在应用免疫抑制剂治疗患者时医生应充分熟悉和掌握可能的不良反应，并给予密切监测，特别是对免疫抑制剂应用经验不足的非风湿免疫专科医生。

生物靶向治疗，特别是抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗，在应用于IgG4-RD的治疗中取得了较好的效果[37]。对于传统治疗失败，激素减量过程中复发，存在激素抵抗或不耐受的患者可考虑使用利妥昔单抗，但在使用该药后应注意预防感染。

IgG4-RD是容易复发的疾病，不同研究报道复发的危险因素包括男性、年轻、过敏史、基线时高血清IgG4水平、维持激素剂量低和既往复发史等[22,38-39]。我国一项长期队列研究提示，停用激素、基线血清IgG4高水平(IgG4>27 000 mg/L)、多器官受累(>4个)、高IgG4-RD RI(>12分)和嗜酸性粒细胞增多症是疾病复发的危险因素。此外，随访过程中血清IgG4水平再次升高也是疾病复发的危险因素[40]。对于复发患者的治疗方案需根据患者复发器官、既往用药等情况重新制定，可给予原有效方案治疗或给予更强的联合方案。

IgG4-RD患者特殊部位受累造成压迫而导致器官功能障碍的紧急情况时，如药物不能迅速控制，可考虑外科手术或介入治疗[41-42]。如腹膜后纤维化导致输尿管梗阻和急性肾功能不全时，可置入输尿管支架或行肾造瘘术解除梗阻；硬化性胆道炎引起严重胆道梗阻时，支架植入引流可快速减轻黄疸。此外，重度纤维化治疗无效但有明显压迫症状也可手术治疗，如IgG4相关性硬化性甲状腺炎引起气管、食管压迫；硬化性肠系膜至肠梗阻等。

6 总结

2020年《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》是我国首个关于IgG4-RD诊治的综合性专家共识。该共识的制定是建立在国际和我国的诊治经验基础上，由该领域多学科的专家共同制定，较全面地就诊断、评估和治疗等多方面提出指导意见。为临床医生的实践提供了较好的依据，希望该共识能够进一步推动我国IgG4-RD的规范诊治水平，改善患者预后。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：周佳鑫参与起草及修改文章关键内容；张文负责确定文章的思路及论文框架设计。