中医药治疗原发性肝癌的方法学研究

2021-12-23王伟芹高占华尹常健

临床肝胆病杂志 2021年9期

王伟芹，高占华，尹常健

山东中医药大学附属医院肝病科，济南 250014

据统计，近5年全球原发性肝癌(以下简称肝癌)平均年发病例数为99.5万例，中国占全球42.5%。中国2020年原发性肝癌发病率居恶性肿瘤第5位，死亡率居第2位，死亡39.1万例[1]。肝癌起病隐匿，多数患者确诊时为中晚期，已失去最佳外科治疗机会。我国采用中医药治疗肝癌多年，临床及实验均取得了一些极具价值的成果。《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[2]指出，中医药治疗肝癌能起到改善临床症状、提高机体抵抗力和生活质量、减少放化疗引起的不良反应等作用；对于不能耐受或不愿接受西医治疗的患者，可建议中医药治疗；首次提出中医特色疗法，如针灸以及中药外敷、泡洗、熏洗等中医外治法。中医药治疗肝癌的疗效主要分为整体与局部疗效、近期与远期疗效、疾病疗效与生存质量变化等，而取得的疗效在实质上则是中医药方法学的体现，通过不同的治疗方法，发挥中医药的治疗、协同、善后、预防等多方面的作用[3]。

1 肝癌的病因病机

中医学中并无肝癌的系统性论述，根据其临床证候，将其归为“黄疸”“肝积”“ 膨胀”“ 胁痛”等疾病范畴。2020年11月国家中医药管理局和国家卫生健康委员会联合发布了《中医病证分类及代码》《中医临床诊疗术语》等国家标准的修订版，肝癌中医病名由“肝积”更正为“肝癌”。肝癌病因多为情志失调、湿热侵袭、饮食不节、正气亏虚等，病机为肝脾肾亏虚，气郁湿热瘀毒互结，病位在肝，与脾肾密切相关。根据中医肿瘤学的病因学说理论，肝癌致病的重要内在因素是脏腑亏虚，而另一关键因素是癌毒，癌瘤形成之后，肝脾肾受累，正气亏损，终致因癌致虚的病理特点，因此癌毒致虚是肝癌的核心病机。

2 肝癌的中医复方治疗

癌毒致虚是肝癌的核心病机。在治疗上应以抗癌解毒为核心，理气解郁为关键，清热化湿、活血化瘀为要点，扶正补虚为根本[4]。早期应疏肝健脾、解毒散结，中期扶正与攻毒并重，晚期当以扶正补虚为主，“正气存内，邪不可干”，通过调补肝脾肾，以阻断或延缓癌毒的传变[5]。

2.1 辨证论治

2.1.1 肝癌本身辨证论治辨证论治是中医药治疗的根本，中医药治疗肝癌在辨证论治的同时，酌情继用契合肝癌病程病势的药物，往往可获取良效。《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[2]将肝癌辨证为五型：若上腹肿块胀闷不适，消瘦乏力，倦怠短气，腹胀纳少，舌质胖苔白脉弦细者，属肝郁脾虚证，治宜健脾益气、疏肝软坚，可选逍遥散合四君子汤加减；若头重身困，心烦发热口渴，身目黄染，口干而苦，舌红苔黄腻脉弦数或弦滑者，属肝胆湿热证，治宜清热利湿、凉血解毒，可选茵陈蒿汤加味；若上腹肿块石硬，疼痛拒按，烦热，大便干结，舌红苔白厚脉弦数或弦滑有力者，属肝热血瘀证，治宜清肝凉血、解毒祛瘀，推荐龙胆泻肝汤合下瘀血汤加减；若腹大胀满，神疲乏力，肢重足肿，舌淡边有齿痕苔厚腻脉细弦或滑者，属脾虚湿困证，宜健脾益气、利湿解毒，方选四君子汤合五皮饮加减；若臌胀肢肿，蛙腹青筋，唇红舌干，烦躁不眠，舌红绛无苔脉细数无力者，属肝肾阴虚证，宜清热养阴、软坚散结，方选一贯煎加味。尹常健教授[6]将肝癌分为肝气郁滞证、气滞血瘀证、湿热蕴结证、脾虚湿困证、肝肾阴虚证等五大证型进行证治；齐元富教授等[7]通过疏肝理气、健脾理气、清热利湿、活血化瘀、软坚散结、柔肝敛阴等六大治法对肝癌进行辨治。

2.1.2 肝癌术后辨证论治肝癌进行手术治疗、介入治疗、靶向治疗以及免疫治疗等不同措施治疗后，正邪将发生变化，因此应在这些特殊治疗时期后进行辨证论治。如手术后耗气伤血，正气虚损，中医证型以肝郁脾虚兼瘀毒互结、肝肾阴虚多见，方选逍遥散合六味地黄丸加减；经肝动脉化疗栓塞术(TACE)加重机体损伤多造成正虚湿热、气血瘀滞，中医证型以脾虚肝热、瘀毒互结多见，方选香砂六君子汤合下瘀血汤与大柴胡汤加减；射频消融和微波消融后，中医证型以肝胆湿热、脾虚血瘀多见，方选小柴胡汤合四君子汤与膈下逐瘀汤加减；氩氦刀冷冻治疗后，以肝胃虚寒兼血瘀多见，治宜辛温散寒，方选吴茱萸汤合荆防败毒散加减；粒子植入术后易出现低热，证型多为肝肾阴虚，治以滋补肝肾法为主，方选一贯煎合四君子汤与三甲散加减[8]。

2.1.3 肝癌并发症辨证论治

辨证论治是以证候为立法组方依据，证候的改善针对性较强，可直接对临床过程产生良性影响，故收效一般较为快捷。大量临床观察证实，中医药治疗可对肝癌患者不同阶段的症状和体征如疼痛、发热、腹胀、黄疸等有直接治疗作用。

2.1.3.1 癌性疼痛癌性疼痛是肝癌的常见并发症，患者身心遭受重大创伤，而中医药在控制癌痛方面发挥着积极的作用，起到增效减毒的作用。中医治疗癌痛的主要作用有止痛、改善阿片类药物的不良反应、止痛中成药与癌痛三阶梯治疗相结合等，通过活血消癥、解毒消癥、理气、清热、散寒等达到止痛作用[9]。根据患者不同体质、不同疼痛程度以及对药物的耐受程度辨证选择相应药物。

2.1.3.2 癌性发热癌性发热是肝癌的常见并发症，是与肿瘤有关的非感染性发热，多表现为中长程的中低度、无明显规律的热型，与肝癌的快速进展有关。闫京涛等[10]将癌热辨证分为虚证与实证，虚证分为气虚发热型、阳虚发热型、阴虚发热型，实证分为热毒炽盛型、湿热内蕴型、瘀血内结型、肝经郁热型。研究发现，当归六黄汤[11]、清骨散[12]加减通过滋阴清热对晚期肿瘤癌性发热患者有一定疗效，其降温效果优于非甾体消炎药，且能改善患者的生活质量。

2.2 辨病论治

“谨守病机”是肿瘤辨病论治的思维内涵，《素问·至真要大论》曰“谨守病机，各司其属，有者求之，无者求之”，无论有无典型临床表现，通过逻辑思维、合取概念、归纳推理，抓住病机，达到辨病论治的目的。辨病论治在临证中具体包括辨病机、辨病分型、辨病分期、辨病辨方证、病分类证等[13]。

2.2.1 肝癌本身辨病论治肝癌临床发现时多以中晚期居多，病情复杂，并发症较多，单纯辨证难以掌握其病情规律。可依《金匮要略》杂病脉证并治思想为指导，积聚、癥瘕、黄疸、虚劳的因机证治和瘀血、痰饮、正邪理论与肝癌的临床实践相结合，可取得一定疗效[14]。

肝癌的病机为本虚标实，以气血亏虚为本，以痰浊、血瘀、癌毒为标。陈崑山教授团队[15]治疗上提出补益气血、散结消癥、清热解毒为治疗恶性肿瘤的基本大法，创立自拟方(黄芪、太子参、灵芝、石斛、生南星、莪术、猫抓草、半枝莲、白花蛇舌草等)并随症加减，临床取得一定疗效。黄飞霞教授团队[16]提出阳气虚衰、正气不足是癌症产生的主要病机，认为“阳化气”与“阴成形”决定了细胞的分化与增殖，若阳气不足即气化不足，为低分化；阴有余即成形有余，为高增殖，最终导致肿瘤细胞的无限增殖。因此，治疗上应用温阳扶正解毒汤(制附片、干姜、黄芪、党参、黄精、淫羊藿、半枝莲、三七粉、菟丝子、藤梨根、白花蛇舌草等)，以温补脾肾、益气养血、活血化瘀、解毒散结。王军等[17]自拟扶正祛邪汤(甘草、乌梅、当归、茵陈蒿、威灵仙、姜黄、山慈菇、郁金、黄连、白花蛇舌草等)作用于肝癌模型大鼠，研究发现扶正祛邪汤可调控肝癌大鼠的TLR4/NK-κB信号通路、信号因子以及肠道菌群微生态环境，改善肝癌引起的肝损伤，进而恢复肝功能。

2.2.2 肝癌术后辨病论治随着医学技术的不断发展，肝癌的综合治疗手段日益增多，如手术切除、TACE、经皮局部射频消融以及免疫抑制剂、靶向药物的应用等，在抑制或清除肿瘤细胞的同时，正常肝组织亦遭受严重损伤，且存在术后易复发等特点。因此，在肝癌术后的不同阶段和不同环节联合中医药治疗，能最大限度地发挥中医药增效、减毒和纠偏的综合效能。

陈建杰教授团队[18]认为，肝癌术后有形之邪虽去，但正气损耗，病机多为正虚邪恋、本虚标实。正气不足是肝癌术后复发的根本，癌毒的产生是关键，气滞、血瘀、痰浊是必要条件。治疗上应用扶正祛邪、攻补兼施的二术解毒汤(白术、苍术、陈皮、青皮、半枝莲、蛇舌草、瓦楞子、炙鸡内金、丹参、炙鳖甲)，临床常可获得良效。石磊等[19]应用具有扶正化瘀、疏肝解郁、解毒抗癌功效的白莲化癖汤(穿山甲、黄芪、当归、桃仁、红花、山萸肉、白花蛇舌草、半枝莲、山慈菇、重楼、茯苓等)，使得肝癌TACE术后患者的肝功能以及血管内皮生长因子(VEGF)、AFP-L3等指标得到改善，其短期治疗效果以及生存率均得到显著提升。

2.2.3 肝癌并发症辨病论治

2.2.3.1 癌性发热肝癌是因气滞血瘀、痰凝湿阻，结聚于局部而成，有形瘤体阻滞无形之气机升降，“气有余便是火”，阳气郁闭，符合“有诸内，必形于外”理论，因此，“痞坚之处，必有伏阳”与癌性发热有着重大的关联性。在治疗时用升阳散火法辨治癌性发热，取柴胡类方化裁，以益气升阳解郁为本，以散火清热利导为标，临床多可收效[20]。肝癌TACE术后发热患者，应用麻黄升麻汤治疗后，退热显著，栓塞后综合征、肝功能得到改善，这可能与血清TNFα、IL-6、IL-8炎性细胞因子水平降低有关[21]。

2.2.3.2 癌性腹胀癌性腹胀是临床最常见的肝癌并发症之一，多为肝脾肾功能减退，气、血、水结聚于腹中而成。常占杰教授团队[22]应用塞因塞用法，在行气、通腑、利水、散结等基础上，健脾益气，将扶助正气的原则贯彻治疗始终。

3 肝癌的中药单体或中成药治疗

癌毒是肝癌发生、发展的决定因素。《医学正传》言“大毒之病，必用大毒之药以攻之。”用药物的毒性攻伐癌毒，直达病所。治疗肝癌的有毒药物如动物类的蟾蜍、斑蝥;植物类的雷公藤、乌头类；矿物类的雄黄、砒霜等。这些有毒中药均具有较为肯定的直接杀伤肿瘤细胞和抑制其生长增殖的作用，通过抑制癌细胞DNA、RNA 和蛋白质合成，阻滞其从G0/G1 期进入S 期，并迅速导致其凋亡，降低其侵袭性等。有毒中药可单独应用，也可联合其他放化疗药物，亦可用于外科术后。在临床应用时要注意顾护脾胃，防治肝肾损伤，做到攻补兼施、合理用药。蟾蜍苷元及华蟾蜍精是华蟾素抗癌和增加免疫功能的主要有效成分，相比单纯肝癌TACE，联合中药华蟾素后，其VEGF、TSGF表达降低，从而抑制肝癌TACE术后肿瘤复发转移及残余肿瘤的进展[23]。白花蛇舌草为治疗肝癌的常用药物[24]，其有效成分槲皮素、熊果酸可能通过p53 信号通路，以多靶点的方式作用于RRM2、TP53I3、p53，实现抑制癌细胞，延长患者生命周期的效果[25]。

除单味中药外，中药制剂如槐耳颗粒，肝复乐，金龙胶囊，鸦胆子油，莪术、斑蝥、薏苡仁提取物制剂等，均具有直接抗肿瘤作用，但各具特点。张容容等[26]通过网状Meta分析，筛选出10 种常用口服抗癌中成药，发现槐耳颗粒、慈丹胶囊可提高1年生存率；肝复乐可提高2年生存率；槐耳颗粒、参一胶囊、回生口服液等可提高KPS评分；槐耳颗粒、参一胶囊、肝复乐等可降低不良反应发生率，与单独TACE 治疗相比，10种中成药除平消胶囊和西黄丸外均能提高临床有效率。

实验和临床研究还证实，中药单体及中成药还可提高机体抗病能力，增强机体对化疗的耐受性，抑制病灶发展、恶化，调动人体的自愈力等。这些作用虽非直接针对肝癌本身，但却通过这些综合效能改善患者预后，提高整体疗效，可视为中药的间接治疗作用。如大黄蛰虫丸[27]具有破血化瘀、散结消肿功效，研究发现，TACE术后联合大黄蛰虫丸，可提高血清CD4+细胞、CD4+/CD8+、CD3+细胞等免疫功能，同时降低AFP、CA19-9、VEGF、TGFβ1、MMP-2等水平，总有效率、获益率均明显提高，不良反应降低，对肝癌具有良好的综合治疗作用。

4 肝癌中医外治法

外治法是运用药物、物理方法、手术或者使用一定的器械等，直接作用于体表某部位或病变部位而达到治疗目的的一种方法[28]。中医外治法与内治法治疗机理相同，《理瀹骈文》指出“外治之理，即内治之理；外治之药，亦即内治之药，所异者法耳。”除针灸外，中药外敷穴位，使药物直接作用于人体皮肤或黏膜，吸收后发挥治疗作用，正如《医学源流论》言“使药性从皮肤入腠理，通经贯络，较之服药尤有力，此致妙之法也。”

4.1 针灸

4.1.1 综合疗效刘泽银等[29]以中晚期肝癌患者为研究对象，在西医对症治疗和中药辨证用药的基础上加用切脉针灸疗法，以百会、四神聪、中脘、气海、天枢、期门等为主穴，以内关、肝俞、支沟、公孙、痞根等为配穴，以人迎、寸口、冲阳、太溪为4个切脉部位，通过比较4 个部位脉搏的大小强弱，采用补泻之法。结果提示，加用切脉针灸疗法后，患者生存率提高，临床证候积分、稳定瘤体、体力状况等均得到改善。

4.1.2 局部疗效

4.1.2.1 术后呃逆肝癌患者TACE术后，呃逆常有发生，一般出现在术后第1～3天，由丽娜等[30]取双侧内关、内庭、足三里穴位针刺，温和灸、雀啄灸中脘穴，呃逆改善总有效率高达97.30%，且呃逆早期发生的患者明显缓解时间较长。王瑾等[31]针灸TACE术后呃逆患者，主穴取天突，配穴取中脘穴、太冲穴、天枢穴、内关穴、足三里，并以丁香、半夏、生姜研末贴敷于肝俞、膈俞、胃俞、中脘及足三里穴位，治疗后患者呃逆症状评分、呃逆发作频率明显降低。肝癌TACE术后胃肠功能障碍者，在服用莫沙必利的同时，加用揿针[32]刺激“七门穴”，治疗后肠鸣音恢复，首次排气、排便时间及症状、体征评分均降低，其作用机制可能与升高患者血清GAS和MTL水平，抑制VIP水平有关。

4.1.2.2 癌性疼痛宿峰等[33]以肝癌疼痛患者常规西药止痛作对照，观察组针刺曲泉穴、曲池穴、中部穴、内关穴、足三里及阳陵泉等穴位，艾灸足三里和关元穴，针灸后取双侧肝俞穴和心俞穴进行穴位注射，注射液为复方当归注射剂。结果发现，针刺后疼痛明显减轻，总有效率达91.43%，明显高于对照组。

4.2 穴位贴敷

中药穴位贴敷是常用中医外治法之一，通过适当的药物贴敷于合适的穴位，发挥镇痛、止呕、消胀等作用。

4.2.1 癌性疼痛中医药外敷治疗癌痛常用的药物，如冰片、乳香、没药、细辛、全蝎、蟾酥、延胡索、制川乌、大黄等，多辛、温，归肝、脾、心经，具有活血、通窍、解毒、止痛等功效，符合疼痛“通则不痛”的中医病机认识[34]。研究[35]发现，肝癌癌痛患者以常规曲马多止痛、体针治疗止痛为对照，癌痛处外敷中药(半枝莲、半边莲、山慈菇、七叶一枝花、生大黄等)治疗，疼痛评分降低、生活质量评分升高，疼痛有效缓解，生活质量明显改善。

4.2.2 癌性腹水针对癌性腹水患者，在常规治疗护理干预的基础上，刘健美等[36]以利水消胀方(大黄、甘遂、牵牛子、枳实)外敷神阙、天枢穴，联合艾灸，结果患者尿量、腹围、腹胀及双下肢水肿消退情况，均优于常规护理方法干预组。江烽等[37]应用温阳利水中药(生黄芪、桂枝、细辛、川椒、龙葵等)外敷神阙穴，并施以艾灸治疗，同样患者体质量、腹围、尿量均有不同程度改善。

5 肝癌的预防、复发

“先安未受邪之地”。五行生克制化，重视维持整体平衡；经络流注，脏腑相连，重视截断转移与定植；扶正攻毒，重视正气盛衰与毒邪关系[38]，即是中医“治未病”思想在肝癌防治中的主要体现。

5.1 未病先防中医药对肝癌的预防作用主要体现为阻断肝硬化向肝癌的转化，阻断“癌前病变”。有研究提示，小柴胡汤能防止肝硬化转化为肝癌，特别是对非乙型肝炎肝硬化的肝癌发生率有明显影响。AFP是肝癌诊断和预后的首要标志物，在慢性肝病的基础上，若AFP 持续高水平(>400 ng/ml)，往往预示着癌变倾向或早期肝癌已经形成。因此，能有效地使持续升高的AFP值降至正常水平，或可阻抑肝癌的发生，阻断癌前病变，从而发挥预防作用。尹常健教授经过多年的临床探索，发现蚤休、半枝莲、白花蛇舌草、莪术、苡米、山慈菇等组成的中药复方，能降低血清AFP水平，对AFP持续阳性的患者，疗效较好[39]。一般认为AFP 低水平持续阳性患者大多在1～2年后出现肝癌，而汤钊猷院士[40]曾治疗1 例HBV携带、伴有AFP低水平持续阳性患者，该例患者服用逍遥散加减的中药复方治疗后，随访21年未发现肝癌。以上说明某些中药对肝癌确有一定的预防作用，而确切的预防效果及机制研究需要更高级别的循证医学证据。

5.2 病后防复肝癌的复发转移预示着治疗的失败。王建彬等[41]采用队列研究的方法，观察不同暴露情况下肝癌微波消融治疗后结局的变化，进而探讨中医药对肝癌微波消融治疗后复发转移的影响。结果提示，对于微波消融术后的肝癌患者，联合中医药治疗可以减少消融后的复发转移。肿瘤转移的“种子土壤假说”认为，肿瘤细胞“种子”的生长需要合适的肿瘤微环境即“土壤”；反之会形成促进肿瘤转移的恶性循环。张慈安等[42]认为，这一假说与中医“痰污染假说”不谋而合，痰邪是肝癌复发转移过程中重要的致病因素和病理产物，运用清热化痰、燥湿化痰、化痰软坚等方法治疗肝癌复发转移可取得一定的临床疗效。血管生成是决定肿瘤生长、转移、复发及预后的关键因素之一，微环境中细胞因子可引起血管新生、加速肝癌细胞侵袭和转移。中医认为其发病机理与络病的络脉亢进理论有一致性。活血化瘀类中药一方面通过调控细胞因子，抑制肝癌血管新生，另一方面通过抗凝、抗纤溶、降低血液黏稠度的作用改善血流微环境影响肿瘤转移复发[43]。黄覃凤等[44]认为，活血化瘀法应为肝癌治疗的基本大法。活血化瘀法具有抗凝及促纤溶、降低血液黏滞度的作用，能改善肿瘤患者”高凝状态”，对预防复发及转移有一定作用。