老年COPD合并肺部感染患者血清ANXA1、sCD14、HPT水平变化及对预后的预测价值

白碧慧，陈余思，宋本艳，张榆铃，王利玲，李明凤，孙兰

老年慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)合并感染可导致COPD病情急性加重，甚至增加呼吸衰竭、肺心病发生风险，严重影响疾病预后[1-2]。目前，临床治疗COPD合并肺部感染多以吸氧、祛痰、抗感染为主，虽可一定程度减轻临床症状，但住院病死率仍高达15%[3]。因此，早期有效评估COPD合并肺部感染患者预后，对指导临床采取针对性干预，促进病情转归尤为重要。有报道显示[4]，膜联蛋白A1(annexin A1，ANXA1)介导的炎性细胞因子抑制作用，对肺损伤炎性反应消退具有促进作用。可溶性白细胞分化抗原14(soluble leukocyte differentiation antigen 14，sCD14)可介导内皮细胞和上皮细胞发生炎性反应，与感染性疾病密切相关[5]。触珠蛋白(haptoglobin，HPT)为α2球蛋白，临床上多用于鉴定组织损伤、急慢性感染等多种疾病[6]。但ANXA1、sCD14、HPT在老年COPD合并肺部感染中研究报道较少，三者是否有助于疾病预后评估仍有待临床研究。鉴于此，本研究尝试分析老年COPD合并肺部感染患者血清ANXA1、sCD14、HPT水平变化及对预后的预测价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2020年10月四川省攀枝花市中西医结合医院呼吸与危重医学科诊治老年COPD合并肺部感染患者120例，随访30 d根据患者预后分为生存组(n=105)与死亡组(n=15)。2组患者性别、体质量指数(BMI)、COPD家族史、吸烟史、饮酒史、合并高血压、冠心病比较差异无统计学意义(P>0.05)，而年龄、COPD分级、病程、合并糖尿病、肺功能指标比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准(伦审字2018009)，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 生存组及死亡组患者临床资料比较 [例

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：符合“慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(2018年)”诊断标准[7]；符合“肺部感染性疾病支气管肺泡灌洗病原体检测中国专家共识(2017年版)”中肺部感染诊断标准[8]；年龄≥60岁；临床资料完整；入院前2周内未应用免疫抑制剂。(2)排除标准：精神性疾病；既往肺移植术、肺切除术等手术史者；合并气胸、活动期肺结核、支气管哮喘、间质性肺炎等其他呼吸系统疾病；自身免疫性疾病；伴有其他感染性疾病；合并严重心、肝、肾功能不全；住院期间由于其他原因死亡者。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 血清ANXA1、sCD14、HPT检测：患者入院时采集空腹肘静脉血5 ml，室温下静置30 min，采用3-18型德国sigma高速离心机离心取上层血清，置于-80℃环境下保存、待测。采用酶联免疫吸附法检测血清sCD14水平，试剂盒购自无锡云萃生物科技有限公司；双抗体夹心法检测血清ANXA1水平，试剂盒购自上海臻科生物科技有限公司；免疫散射速率比浊法测定HPT水平，试剂盒购自上海富雨生物科技有限公司。

1.3.2 肺功能检测：嘱患者安静休息10 min，采用济南来宝医疗器械有限公司的肺功能检测仪，记录患者第1秒用力呼气量占预计值百分比(FEV1%pred)，第1秒用力呼气量/用力肺活量(FEV1/FVC)。

2 结 果

2.1 2组血清ANXA1、sCD14、HPT水平比较 死亡组患者血清ANXA1、sCD14、HPT水平均高于生存组(P<0.01)，见表2。

表2 生存组及死亡组患者血清ANXA1、sCD14、HPT水平比较

2.2 不同COPD分级患者血清ANXA1、sCD14、HPT水平比较 血清ANXA1、sCD14、HPT水平比较，COPD分级Ⅲ级>Ⅱ级 >Ⅰ级(P均<0.01)，见表3。

表3 不同COPD分级患者血清ANXA1、sCD14、HPT水平比较

2.3 血清ANXA1、sCD14、HPT水平与COPD分级、肺功能相关性 老年COPD合并肺部感染患者血清ANXA1、sCD14、HPT水平与COPD分级呈正相关，与肺功能指标FEV1%pred、FEV1/FVC呈负相关(P<0.01)，见表4。

表4 血清ANXA1、sCD14、HPT水平与COPD分级、FEV1%pred、FEV1/FVC的相关性 (r/P)

2.4 老年COPD合并肺部感染危险因素的COX回归分析 将年龄、病程、COPD分级、合并糖尿病、FEV1%pred、FEV1/FVC等其他因素调整后，血清ANXA1、sCD14、HPT水平升高是老年COPD合并肺部感染死亡的危险因素(P<0.01)，见表5。

表5 老年COPD合并肺部感染危险因素COX回归分析

2.5 血清ANXA1、sCD14、HPT预测老年COPD合并肺部感染预后价值 以死亡组作为阳性样本，生存组作为阴性样本，绘制ROC曲线，结果显示，血清ANXA1、sCD14、HPT预测COPD合并肺部感染患者预后的AUC分别为0.785、0.673、0.737，三者联合预测预后的AUC为0.874，优于各指标单独预测价值(Z/P=3.486/0.001、2.009/0.045、3.723/<0.001)，见表6、图1。

图1 血清ANXA1、sCD14、HPT对老年COPD合并肺部感染预后的预测价值

表6 血清ANXA1、sCD14、HPT对老年COPD合并肺部感染预后的预测价值

3 讨 论

慢性阻塞性肺疾病(COPD)具有较长临床病程，以持续气流受限为病理特点，已成为严重影响人类健康的一类慢性疾病。研究指出，全球>40岁人群COPD发病率为9%～10%，具有较高致残率、病死率，位居全球死因第4位[9]。肺部感染为COPD常见并发症之一，病情迁延难愈，可导致呼吸衰竭，严重时直接威胁生命[10]。因此，尽早评估COPD合并肺部感染预后，并早期实施针对性干预措施仍为临床研究重点内容。

ANXA1为近年来新发现的抗炎蛋白，含有13个外显子与12个内含子，是钙离子依赖磷脂结合蛋白家族中成员，可调节炎性代谢产物及单核细胞黏附过程，具有抗炎作用[11]。本研究数据显示，死亡组患者血清ANXA1水平高于生存组，提示血清ANXA1水平与COPD合并肺部感染预后有关。分析血清ANXA1水平升高原因，COPD患者合并肺部感染时，肺部组织结构发生异常，引起通气功能障碍，肺部血流明显受阻，肺动脉阻力增加，同时机体炎性反应加重，大量分泌ANXA1进行应激性调节、抵御感染，导致外周血中ANXA1水平升高[12]。同时，本研究发现，血清ANXA1水平与COPD分级呈正相关，与肺功能指标FEV1%pred、FEV1/FVC呈负相关，可认为COPD分级程度越严重，血清ANXA1水平越高，肺功能情况越差。刘德义等[13]研究提出，Ⅲ+Ⅳ级COPD分级并发感染患者血清ANXA1水平高于Ⅰ+Ⅱ级，与本研究结果一致。且本研究在此基础上证实血清ANXA1升高是老年COPD合并肺部感染死亡的危险因素，为临床防治提供有效信息。

sCD14是急性期蛋白，主要由激活的单核细胞/巨噬细胞和肝细胞释放，可调节T淋巴细胞的活化和功能，有研究表明，sCD14参与支气管哮喘等呼吸系统疾病发病机制，但与老年COPD合并肺部感染之间关系还需进一步研究证实[14-16]。本研究发现，死亡组患者血清sCD14水平较生存组高，推测其原因，sCD14参与气道炎性细胞活化及炎性介质释放，调节免疫反应，在慢性气道炎性反应及急性炎性反应刺激下，血清sCD14表达水平发生明显变化。全锦花等[17]研究指出，血清sCD14在老年急性感染疾病中呈高表达，与本研究结果一致，同时还提出血清sCD14在病情评估方面具有较高应用价值。本研究数据还显示，血清sCD14水平与COPD分级呈正相关，与肺功能指标FEV1%pred、FEV1/FVC呈负相关，说明血清sCD14水平可在某种程度上反映老年COPD合并肺部感染患者病情。且经COX回归分析显示，血清sCD14与老年COPD合并肺部感染死亡风险显著相关，为临床实施相关干预改善疾病预后提供有效参考依据。

HPT是一种新型感染相关疾病蛋白质，广泛存在于人类血清中，主要由肝脏合成和降解，具有免疫调节作用，在感染、炎性反应、创伤等病理状态下呈高表达，常用于感染、贫血等疾病诊断[18-20]。本研究中老年COPD合并肺部感染患者体内HPT呈升高趋势，死亡组患者表达水平高于生存组。原因在于，肺部感染可促进体内炎性因子产生，而炎性因子通过机体生化反应促进HPT等反应蛋白水平升高，发挥抗氧化应激作用[21-22]；此外，HPT还可调节脂蛋白结构功能，抑制高密度脂蛋白对胆固醇转运能力，造成脂质代谢功能紊乱，导致患者病情加重[23]。在相关性分析中，血清HPT水平与COPD分级呈正相关，与肺功能指标FEV1%pred、FEV1/FVC呈负相关，且是老年COPD合并肺部感染患者死亡的危险因素，进一步表明了HPT水平与患者病情进展、预后具有明显相关性。因此，可用血清HPT水平对老年COPD合并肺部感染预后做出预测。

此外，本研究绘制ROC曲线显示，血清ANXA1、sCD14、HPT均对老年COPD合并肺部感染死亡具有一定预测价值，但仍有较大提升空间。进一步探究三者联合预测价值发现，血清ANXA1、sCD14、HPT联合预测价值明显高于各指标单独预测，为临床提供新方向、新思路。

综上，血清ANXA1、sCD14、HPT联合检测有望成为老年COPD合并肺部感染预后预测的标志物应用于临床，这对指导老年COPD合并肺部感染患者的临床管理具有重要意义，但还需增加样本量进行深入研究，以便为临床提供可靠参考。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

白碧慧：设计研究方案，实施研究过程，进行统计学分析，论文撰写；陈余思：提出研究方向，研究思路，研究选题，论文审核；宋本艳：设计研究方案，分析试验数据，论文修改；张榆铃：进行文献调研与整理，论文修改；王利玲：进行文献调研与整理；李明凤：参与统计学分析；孙兰：病例资料收集整理