溶胶原位沉积法制备硅化微晶纤维素及其粉体性能研究

修慧娟 王 芝 周兆祥 李金宝，* 赵 欣 黎金桂 郑昕怡 白雨柔

（1.轻化工程国家级实验教学示范中心，陕西省造纸技术及特种纸品开发重点实验室，陕西科技大学轻工科学与工程学院，陕西西安，710021；2.浙江舜浦新材料科技有限公司，浙江衢州，324400）

硅化微晶纤维素（Silicified Microcrystalline Cellu⁃lose,SMCC）是由微晶纤维素（MCC）和SiO2组成的新型高功能共处理辅料，具有比MCC更优异的流动性、药物相容性和崩解特性[1-2]，可在药物制剂生产中作为黏合剂、填充剂、润滑剂和崩解剂，优化制剂处方。德国JRS公司Sherwood等人[3]采用共处理MCC和微粉硅胶（CSD）的方法首次制备出具有优异性能的SMCC；李凤和等人[4]通过硅酸盐水溶液碱活化的方法在MCC表面原位制备硅胶分散体。目前有关SMCC制备及性能表征的相关研究较少，国产SMCC的主要制备方法有混悬液法[2]和预混合法[5-7]，但其产物存在SiO2的粒径较大、在MCC表面分布不均、附着率较低等问题[8]，导致SMCC的粉体性能（如流动性、压缩度、振实密度等）及片剂应用性能与进口SMCC具有明显差距。本研究采用溶胶原位沉积法在MCC表面原位生长溶胶SiO2，可有效控制SiO2的形貌、粒径及其分散性，增大其在MCC表面的附着量。本课题主要研究了共溶剂对SMCC上SiO2粒径大小及分布、形貌及分散性的影响，且对比了自制SMCC与国产、进口SMCC的结构、形貌及粉体性能。

1 实 验

1.1 实验原料及药品

MCC、国产SMCC均由国内某公司提供，PRO⁃SOLV®50型SMCC，购自德国JRS公司。正硅酸乙酯（TEOS），购自国药集团化学试剂有限公司；氨水（NH3·H2O）、重铬酸钾、硫酸亚铁铵、邻二氮菲，购自天津市大茂化学试剂厂；异丙醇、乙醇，购自成都市科隆化学品有限公司。以上试剂均为分析纯。

1.2 SiO2的制备

在烧杯中加入120 mL共溶剂（乙醇、异丙醇），使用氨水和乙醇的混合水溶液调节pH值至11，添加10 mL的TEOS，TEOS和氨水、水的体积比分别为2∶1、1∶4，一定温度下磁力搅拌4 h，所得产物经去离子水抽滤洗涤3～5次，真空条件下干燥，即得SiO2颗粒。

1.3 溶胶原位沉积法制备SMCC

（1）制备原理

SiO2由TEOS在碱性条件下水解制备，包括水解反应和缩合反应，具体反应如式(1)～式(3)所示[9-10]。

如式(1)～式(3)所示，TEOS水解生成羟基化产物和对应的醇，当水解较为完全时，得到Si(OH)4；随后羟基化产物之间或羟基化产物与TEOS之间发生脱水（脱醇）缩合反应，形成Si O2纳米晶核，随后晶核生长，SiO2颗粒增大；所制备的SiO2表面含有丰富羟基，可与MCC表面羟基形成氢键，附着在MCC表面。溶胶原位沉积法制备SMCC具体流程如图1所示。

图1 溶胶原位沉积法制备SMCC流程图Fig.1 Schematic diagram of preparation of SMCC by sol i n-si tu deposition method

（2）制备过程

取10 g MCC，将MCC与共溶剂（乙醇、异丙醇）按1∶12（质量体积比）混合均匀，使用氨水和乙醇的混合水溶液调节pH值至11，一定温度下磁力搅拌，再添加一定体积TEOS的乙醇溶液，TEOS和氨水、水的体积比分别为2∶1、1∶4，充分反应4 h，室温下静置3 h，分别用乙醇、去离子水洗涤3～5次，喷雾干燥得到SMCC样品。

1.4 分析与表征

1.4.1 纤维素含量及灰分测定

依照《中国药典》2020版通则对样品纤维素和灰分含量检测[11]。

1.4.2 粒径及粒径分布检测

采用英国马尔文公司的MS-2000激光粒度分析仪对样品粒径及其分布进行检测。

1.4.3 化学结构表征采用德国Bruker公司的VERTEX70傅里叶变换红外光谱仪（FT-IR）对样品的化学结构进行表征，扫描范围400～4000 cm-1，扫描速度32次/s，分辨率4 cm-1。

1.4.4 结晶结构分析

采用德国Bruker公司的D8 Advance X射线衍射仪（XRD）对样品进行检测，扫描范围5°～60°，扫描速率4°/min[12]。

1.4.5 元素分布检测

采用捷克TESCAN公司的EDAX Octane Prime能谱仪（EDS）对样品进行能谱面扫描分析。

1.4.6 微观形貌观察

采用美国FEI公司的Tecnai G2 F20 S-TWIN型高分辨透射电子显微镜（TEM）对复合过程中制备的SiO2微观形貌、尺寸和分散性进行观察分析；采用日本理学的S4800场发射扫描电子显微镜（FE-SEM）观察SMCC表面SiO2的附着及分布。

1.4.7 比表面积分析

采用美国麦克公司的ASAP2460 BET比表面积分析仪，按照GB/T 10722—2014规定的方法对样品进行测试[13]。

1.4.8 粉体性能测试

采用丹东百特公司的BT-1000型粉体综合特性测定仪测定样品的休止角、松密度、振实密度。

2 结果与讨论

2.1 共溶剂组分对SiO2的粒径及粒径分布的影响

MCC表面SiO2的粒径大小及分布对SMCC粉体性能具有重要影响，制备过程中发现共溶剂组分对Si O2的粒径及粒径分布影响较大，因此，需研究共溶剂的不同体积比对SiO2粒径及分散性的影响。固定TEOS体积为10 mL、反应时间4 h，温度40℃、初始pH值11，TEOS和氨水、水的体积比分别为2∶1、1∶4，研究共溶剂组分对复合过程中形成的溶胶Si O2粒径的影响，如图2和图3所示。

图2 不同共溶剂组分条件下制备SiO2的TEM图Fig.2 TEM images of Si O2 prepared under different co-solvent composition

图3 不同共溶剂组分条件下制备的SiO2粒径分布Fig.3 Particle size distribution of SiO2 prepared under different co-solvent components

由图2和图3可以看出，不同共溶剂组分条件下制备的SiO2形貌、粒径大小及分布具有明显差异。当以100%乙醇作为共溶剂时，从图2(a)中可看到，SiO2呈颗粒状，从图3可以看到，其平均粒径较大，约160 nm，粒径分布范围集中在20～1000 nm，说明其粒径分布不均一；而随着共溶剂中乙醇添加量减少，SiO2的平均粒径减小；当仅选用异丙醇作为共溶剂时，从图3可以看到，SiO2平均粒径为26 nm，粒径分布较为集中，约2～100 nm。这是由于在制备Si O2的过程中，随着共溶剂中异丙醇添加量的增加，共溶剂中烷基链增大，TEOS的溶解度增大[14]，进一步促进了TEOS水解反应，从而得到粒径较小且粒径分布集中的SiO2颗粒。

上述结果表明，通过控制共溶剂中烷基链长可实现对SiO2粒径的调控。《中国药典》2020版中规定SMCC中纤维素含量应在94%以上，灰分含量应在1.8%～2.2%范围内[11]。考虑到对SMCC灰分含量的限制，在均匀覆盖MCC表面的前提下，与粒径大且粒径分布不均的Si O2相比，当SiO2粒径较小且粒径分布较为集中时，SiO2添加量较少，其灰分更易满足要求。因此，后续研究选择异丙醇作为共溶剂。

2.2 TEOS添加量对SMCC中纤维素和灰分含量的影响

TEOS添加量会直接影响MCC表面SiO2的附着量，因此需研究不同TEOS与MCC的质量比对自制SMCC中纤维素和灰分含量的影响，图4为改变反应体系中TEOS添加量时，SMCC中纤维素及灰分含量的变化。

图4 TEOS添加量对SMCC中纤维素及灰分含量的影响Fig.4 Effects of TEOS addition on cellulose and ash content of SMCC

由图4可知，随着TEOS添加量增大，SMCC中纤维素含量逐渐降低，灰分含量逐渐增大，即MCC上SiO2附着量增大。当TEOS添加量为0.8 mL/g时，SMCC中的灰分含量达到标准内的最大值2.1%，此时的纤维素含量亦符合要求。当TEOS添加量为1.0 mL/g时，SMCC中的灰分含量急剧增大，这可能是因为在其他条件不变的情况下，增加TEOS添加量会导致其不能完全水解，因此水解生成的羟基化产物的烷氧基较多，导致羟基化产物位阻效应大[15]，产物之间的聚合速率减慢，形成Si O2颗粒减少，因此水解得到的羟基化产物会在初级粒子及纳米颗粒表面生长，SiO2纳米颗粒尺寸增大，所以在相同表面积的MCC上会负载更多SiO2颗粒，从而导致SMCC的灰分迅速增加。

在满足对SMCC中纤维素及灰分含量要求的前提下，应尽可能在MCC表面附着更多的Si O2，因此在溶胶原位沉积法制备SMCC时，确定异丙醇作为共溶剂，TEOS的添加量为0.8 mL/g。

2.3 SMCC的化学结构分析

MCC、自制SMCC与进口SMCC的FT-IR谱图如图5所示。从图5可以看出，MCC的FT-IR谱图在3340、2900 cm-1处出现特征吸收峰，分别对应纤维素特征官能团上的O—H与C—H键的伸缩振动峰，且在1167、1054 cm-1处出现了归属于β-1,4-糖苷键的C—O—C伸缩振动峰，证明了其为典型的纤维素结构[16-17]。纤维素结构中任何实质性的化学变化都会导致在2870、1070和1200～1000 cm-1处出现明显氢键谱带的移动[18]，在SMCC的FT-IR谱图中没有发现差异，这说明硅化过程不会引起纤维素结构内化学键的变化。但由于Si O2的附着，SMCC的谱图在468 cm-1和798 cm-1出现Si—O—Si键对称伸缩振动峰[19]，这证实了SiO2在自制SMCC样品中的存在。另外，自制SMCC的FT-IR谱图中在2980 cm-1处未出现Si—O—C2H5的特征峰，这说明自制SMCC中没有存残余的TEOS[20]。

图5 MCC、自制SMCC及进口SMCC的FT-IR谱图Fig.5 FT-IR spectra of MCC,self-made SMCC and imported SMCC

2.4 SMCC的结晶结构分析

图6为MCC、自制SMCC及进口SMCC的XRD曲线。从图6可以看到，自制SMCC与进口SMCC的衍射峰位置相同，在2θ为14.9°、15.9°、22.3°和34.0°处的衍射峰对应于天然纤维素的（101）（101ˉ）（002）和（040）晶面[21-23]。这说明硅化反应不会改变微晶纤维素的结晶结构。

图6 MCC、自制SMCC及进口SMCC的XRD曲线Fig.6 XRD curves of MCC,self-made SMCC and imported SMCC

2.5 SMCC的元素分析

为了研究MCC表面SiO2分布均匀性，对自制与进口SMCC表面进行能谱面扫分析。图7显示了通过EDS面扫得到的Si元素在样品表面的分布情况。如图7所示，自制与进口SMCC表面的Si元素分布均较均匀。虽然自制SMCC表面被SiO2基本均匀覆盖，没有明显空白，但局部区域的SiO2浓度略低。

图7 SMCC中Si元素的分布Fig.7 Distribution of Si element in SMCC

2.6 SMCC的微观形貌分析

对自制与进口SMCC进行微观形貌的观察与分析，其FE-SEM图如图8所示。由图8可知，2种SMCC没有明显的形态学差异，自制SMCC中SiO2显示出更小的粒径及更广泛的分布，整体与进口SMCC类似，这与EDS能谱分析的结果相符。

图8 SMCC的FE-SEM图Fig.8 FE-SEM images of SMCC

2.7 SMCC的粒径分布

辅料的粒径大小及分布会影响其质量指标如流动性、可压性等，进而影响压片过程中颗粒的接触位点和接触面积[24-25]，最终影响片剂的崩解和有效成分的溶出。图9为MCC、自制SMCC和进口SMCC的粒径分布曲线。分析可得，进口及自制SMCC的d(0.5)分别为71.68µm和66.12µm，如表1所示，自制SMCC粒径较MCC增加了3.4%。因此SMCC和MCC的整体粒径分布无明显差异，表明SiO2的存在基本不改变MCC粒径及粒径分布。

表1 MCC、自制SMCC和进口SMCC的粒径分布Table 1 Particle size distribution of MCC,self-made SMCC and imported SMCC µm

图9 MCC、自制SMCC和进口SMCC的粒径分布图Fig.9 Particle size distribution of MCC,self-made SMCC and imported SMCC

2.8 SMCC的比表面积分析

BET比表面积是采用N2吸附法表征多孔物料比表面积的核心指标，研究表明，SMCC颗粒比表面积越大，其吸附能力越强，更易吸附活性药物[26]，当其应用于直压片时，辅料与有效药之间的结合位点增加，可以使片剂硬度增大[27]。对样品的BET比表面积进行对比研究，结果如表2所示。分析可得，自制SMCC的BET比表面积较MCC增大了约16倍，达16.74 m²/g。这可能是由于纳米SiO2颗粒尺寸小，自身比表面积大，而又大量附着于MCC表面，导致形成的SMCC比表面积增大。

表2 MCC、自制SMCC和进口SMCC的比表面积Table 2 Specific surface area of MCC,self-made SMCC and imported SMCC m²/g

2.9 SMCC的粉体性能分析

粉体综合特性主要包括流动性、松密度、振实密度及压缩度等，这些性能对SMCC在片剂中的应用具有重要影响。图10为MCC、自制SMCC、国产SMCC和进口SMCC的粉体性能对比。由图10可以看出，MCC的休止角最大，其流动性最差；自制SMCC和进口SMCC都表现为较小的休止角，分别为39.73°和37.58°，即其具有更好的流动性，这可能是因为随着MCC表面SiO2附着量的增大，SMCC的颗粒形态更接近于球形，即其圆形度更高，表现为更好的流动性。对比MCC、自制SMCC、国产SMCC和进口SMCC的压缩度也能进一步验证这一结论，进口SMCC压缩度最小，仅为0.19；而MCC压缩度最大，达0.287。即通过SMCC制备工艺的创新和改进，制备出了更低休止角、更小压缩度的SMCC，其各项粉体综合性能指标都优于MCC及国产SMCC，且接近于进口SMCC。

图10 MCC、自制SMCC、国产SMCC和进口SMCC的粉体综合特性Fig.10 Comprehensive powder characteristics of MCC,self-made SMCC,domestic SMCC and imported SMCC

3 结论

本研究采用溶胶原位沉积法在微晶纤维素（MCC）表面形成SiO2，制备了硅化微晶纤维素（SMCC），研究了共溶剂组分对SiO2粒径大小及粒径分布的影响，对比了自制与国产、进口SMCC的结构、形貌及粉体性能。

3.1 在溶胶原位沉积法制备SMCC过程中，随着共溶剂中异丙醇添加量的增加，得到的Si O2粒径较小且粒径分布集中；SMCC中的灰分含量随着正硅酸乙酯（TEOS）添加量增加；因此在满足《中国药典》规定的前提下，异丙醇作为共溶剂、TEOS添加量为0.8 mL/g为最佳条件。

3.2 硅化过程不会引起纤维素内化学结构及结晶结构的变化，自制SMCC表面被SiO2基本均匀覆盖；自制SMCC和MCC的整体粒径分布无明显差异，但由于MCC表面SiO2粒径小且附着较多，因此SMCC比表面积大于进口SMCC；溶胶原位沉积法自制SMCC各项粉体综合性能指标均优于MCC及国产SMCC，且接近于进口SMCC。