盐酸多奈哌齐对老年阿尔茨海默病患者的治疗效果及对简易精神状态检查量表评分等指标的影响Δ

刘 璐，张潇潇，赵 静，孟会红，刘永刚#

(1.保定市第一中心医院临床心理科，河北 保定 071000； 2.保定市第一中心医院神经内科，河北 保定 071000)

阿尔茨海默病是一种较为常见的老年群体多发疾病，具有发病缓慢、隐匿和致残率高等特点[1]。该病是一种中枢神经系统的退行性疾病，以日常生活能力降低、认知功能衰退和行为、精神异常等为主要临床表现[2]。目前，临床对该病的病因病机尚未明确，且缺乏特异性治疗药物，增加了临床治疗的难度。寻找有效的治疗方案来提高患者的生活质量已成为近年来的研究热点。盐酸美金刚是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，可选择性阻断NMDA受体，调节大脑中谷氨酸浓度，从而发挥延缓疾病进展的作用[3]。盐酸多奈哌齐是一种靶向性很强的可逆乙酰胆碱抑制剂，能有效改善大脑记忆区域的神经传导功能[4]。本研究将老年阿尔茨海默病患者作为研究对象，旨在探讨盐酸多奈哌齐在该病治疗中的效果及对简易精神状态检查量表(mini mental status examination，MMSE)评分等指标的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年1月至2020年6月保定市第一中心医院收治的老年阿尔茨海默病患者100例为观察对象。纳入标准：经过临床检查后确诊为阿尔茨海默病；年龄≥60岁；治疗依从性及配合度较好，临床研究资料完整；患者本人或家属签署知情同意书；本研究上报医学伦理委员会且经过批准。排除标准：伴有严重的肝肾等脏器疾病、恶性肿瘤、心脑血管疾病以及由其他原因引发的认知功能、精神障碍性疾病者；对本研究所用药物存在过敏反应或禁忌证者；近2个月内服用过可能会影响本研究结果的其他治疗药物者。按照随机数字表法将患者分为研究组和对照组，每组50例。研究组患者中，男性26例，女性24例；年龄62～80岁，平均(74.97±4.52)岁；病程2～11年，平均(6.12±2.06)年；根据认知能力和身体机能的恶化程度将疾病分为Ⅰ—Ⅲ期(轻—重)，分别为18例(36.00%)、18例(36.00%)和14例(28.00%)。对照组患者中，男性27例，女性23例；年龄64～80岁，平均(73.85±3.78)岁；病程2～10年，平均(6.03±2.15)年；疾病分期：Ⅰ期20例(40.00%)，Ⅱ期18例(36.00%)，Ⅲ期12例(24.00%)。两组患者上述资料的均衡性高，具有可比性。

1.2 方法

(1)对照组患者实施常规治疗，口服盐酸美金刚片(规格：10 mg)，第1周为晨起服用5 mg，1日1次；如无任何不适，则第2周为早晚各口服5 mg，1日2次；如无任何不适，则第3周晨起口服10 mg，晚上口服5 mg；如无任何不适，则第4周早晚各口服10 mg，并以此剂量作为维持剂量。(2)研究组患者在对照组的基础上联合盐酸多奈哌齐进行治疗，口服盐酸多奈哌齐口腔崩解片(规格：5 mg)，睡前服用5 mg，1日1次；如无任何不适，则1个月后增至10 mg，1日1次，并以此作为维持剂量和最大剂量；需要注意的是，将该药置于口腔内，可不用水或仅用少量水，崩解分散后随唾液或少量水吞咽。两组患者均治疗6个月。为保证观察指标的有效性，两组患者在治疗期间未服用其他药物，正常饮食，禁忌食用刺激性食物。

1.3 观察指标

(1)观察两组患者不良事件发生情况(在患者治疗期间，告知患者及家属密切观察是否出现胃肠道不适、头晕、头痛和乏力等症状，并及时报告、就医，且依据患者情况每周或每2周到医院进行检查，以及时发现不良事件)。(2)MMSE评分：共30道题，总分0～30分，≥27分表示患者的认知功能正常。(3)日常生活活动(activity of daily living，ADL)评分：共10项，总分0～100分，分数越高表示患者的日常生活活动能力越强。(4)阿尔茨海默病病理行为评分量表(pathological behavior scale-Alzheimer’s disease,BEHAVE-AD)评分：共25道题，总分0～75分，分数越高表示患者的精神行为症状越严重。(5)氧化应激等相关血清指标：治疗前后分别抽取患者晨起空腹静脉血液标本，经酶联免疫吸附法检测超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和多巴胺(DA)水平，采用放射免疫法检测神经营养因子(NGF)浓度。

1.4 疗效评定标准

显效：与治疗前比较，患者的健忘、反应迟钝和认知状态等均有明显改善，且与非该病人群无明显区别，生活能够自理，而且可以正确回答问题；有效：与治疗前比较，患者的健忘、反应迟钝和认知状态等有所改善，生活部分自理，需要人照顾，回答问题基本正确；无效：未达到上述标准。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

与对照组的总有效率(70.00%，35/50)相比，研究组患者的总有效率明显更高，为90.00%(45/50)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后MMSE评分、ADL评分和BEHAVE-AD评分比较

两组患者治疗前MMSE、ADL和BEHAVE-AD评分组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的MMSE、ADL和BEHAVE-AD评分较治疗前发生了明显变化；与对照组相比，研究组患者的MMSE、ADL评分明显升高，BEHAVE-AD评分明显降低，组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后MMSE评分、ADL评分和BEHAVE-AD评分比较分)

2.3 两组患者治疗前后氧化应激等相关血清指标水平比较

两组患者治疗前氧化应激等相关血清指标水平组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的SOD、MDA、DA和NGF水平较治疗前发生了明显改善；而且与对照组相比，研究组患者的SOD、DA和NGF水平明显升高，MDA水平明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后氧化应激等相关血清指标水平比较

2.4 两组患者不良事件发生情况比较

研究组患者的不良事件发生率为12.00%，对照组为8.00%，组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明药物联合应用并未显著增加不良事件，具有安全性，见表4。

表4 两组患者不良事件发生情况比较[例(%)]

3 讨论

阿尔茨海默病的主要病理机制是由于患者的海马、颞叶、基底神经节和顶叶皮质等发生受损或异常，阻断胆碱能通路，引起胆碱能神经元变性和死亡，从而降低了体内的乙酰胆碱水平，引起记忆丧失和认知功能障碍等症状[5-6]。NMDA受体是学习记忆过程中的重要受体。大多数情况下，阿尔茨海默病患者NMDA受体处于轻度持续性激活状态。大脑中枢神经系统兴奋性氨基酸过量增加，引起兴奋性毒性，引起钙离子超载和细胞凋亡，严重影响患者的记忆[7]。传统的NMDA受体阻断剂与NMDA有很强的亲和性，在治疗过程中可引起幻觉、紧张、血压升高和感觉障碍等中枢神经系统不良反应。此外，传统的NMDA受体阻断剂还可以影响大脑不同区域的其他神经递质受体，因此，传统的NMDA受体阻断剂的应用受到限制。与高亲和力NMDA受体阻断剂相比，低亲和力NMDA受体阻断剂是临床应用的首选[8]。低亲和力NMDA受体阻断剂的优点是可以暂时阻断激活的NMDA受体，同时保留其有效的生理功能。美金刚是第1种非竞争性低亲和力NMDA受体拮抗剂，在治疗阿尔茨海默病方面得到了国内外学者的认可[9]。其可有效抑制钙离子的流入，调节中枢神经递质的平衡，增加脑源性神经营养因子在边缘皮层的浓度[10]。

近年来的研究结果指出，阿尔茨海默病的主要病理特征是老年斑、海马锥体细胞空泡变性和胆碱能神经元损伤[11]。乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于该病的治疗。多奈哌齐是第2代特异性可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有中等亲和力，可抑制乙酰胆碱酯酶分解[12]；能提高大脑皮层和基底节神经元的总乙酰胆碱水平，减轻神经元损伤，不良反应小[13]。此外，多奈哌齐可直接作用于钙通道，拮抗β-淀粉样蛋白，对改善神经功能障碍和认知功能，提高患者的学习、记忆和日常生活能力有良好的效果[14]。本研究采用上述2种药物联合治疗阿尔茨海默病，取得了较好的效果。本研究结果显示，与对照组患者70.00%的总有效率比较，研究组患者的总有效率更高，为90.00%，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组患者的MMSE、ADL和BEHAVE-AD评分均较治疗前明显改变，且与对照组相比，研究组患者的MMSE、ADL评分均升高，BEHAVE-AD评分降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；研究组、对照组患者的不良事件发生率分别为12.00%、8.00%，两组的差异无统计学意义(P>0.05)。上述结果提示，联合用药安全有效，且可有效改善患者的认知功能、日常生活能力及阿尔茨海默病病理行为。此外，有研究结果指出，阿尔茨海默病的发生与某些细胞因子表达缺失有关，氧化应激是阿尔茨海默病病理生理过程中的重要环节[15-17]。氧化应激产生大量活性氧，增加MDA的表达，降低SOD水平，加重神经元线粒体的损伤[18]。NGF是神经细胞生长和调节的主要因子之一，可以参与神经细胞的生长、发育、增殖和再生，也可以防止神经细胞因突触损伤、老化而退化[19]。DA是人体重要的神经递质，阿尔茨海默病患者的DA水平较低，DA浓度变化是评价药物疗效的可靠依据[20]。治疗后，两组患者的SOD、MDA、DA和NGF水平较治疗前均有明显改善；与对照组相比，研究组患者的SOD、DA和NGF水平升高，MDA水平降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。提示联合用药可促进上述指标的改善，从而保护神经功能，减轻症状。

综上所述，对于老年阿尔茨海默病患者，在常规治疗基础上联合盐酸多奈哌齐的效果较好，且未严重增加不良事件的发生，提示联合用药具有安全性，还可有效改善患者的认知功能、生活能力和精神行为症状，临床应用价值较高。