继发于胰腺癌的胰腺外分泌功能不全的研究进展

史晨光， 刘晓欢， 谢亚兴， 马艳波

1 山西医科大学 第一临床医学院， 太原 030001； 2 山西医科大学第一医院 普通外科， 太原 030001

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，5年生存率仅为9%[1]。预计到2030年胰腺癌可能会超越乳腺癌成为引起癌症相关性死亡的第2位[2]。由于胰腺癌起病隐匿，早期诊断困难，80%以上的患者确诊时已经发展至胰腺癌晚期或出现远处转移[3]。此时胰腺癌患者常伴有明显的体质量下降和营养不良。胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)是导致胰腺癌患者营养不良的主要原因之一。PEI和继发营养不良不仅缩短了胰腺癌患者的生存期，而且严重影响了患者对手术或新辅助化疗的耐受能力[4]。胰酶替代治疗(pancreatic enzyme replacement therapy，PERT)是PEI的重要治疗措施，对于胰腺癌患者具有重要意义。本文对胰腺癌患者PEI的发病机制、典型症状、诊断方法、不同胰腺癌阶段的PERT等方面的最新研究进展进行归纳总结，旨在为继发于胰腺癌的PEI早期诊断和治疗提供参考。

1 PEI的发病机制

导致胰腺癌患者PEI的原因包括肿瘤相关因素和非肿瘤因素，其中肿瘤相关因素主要包括：(1)生长于胰头部的肿瘤压迫胰管会导致进食时胰酶分泌减少[5]；(2)胰腺癌常伴有慢性胰腺炎，长期炎症反应引起胰腺组织纤维化[6]。非肿瘤因素又被称为胰腺术后外分泌功能不全：(1)与手术切除范围密切相关，胰腺术后外分泌功能与胰腺残端容积和残余腺泡面积有关，若胰腺术后残余腺泡面积<60%或胰腺残端容积<24.1 ml则容易发生PEI[7-8]。(2)与术式密切相关[9]，胰十二指肠切除术包括切除部分胃和十二指肠，一方面会引起碳酸氢盐分泌减少，对进入肠腔的胃酸中和能力减弱，消化道的pH值下降会造成胰酶活性降低甚至失活[10]；另一方面会引起缩胆囊素分泌减少，胰液外分泌最关键的肠期就是由缩胆囊素和促胰液素共同介导，此阶段胰液分泌占总量的65%～70%[11]。(3)与胰腺-消化道吻合口狭窄有关，无论是胰胃吻合还是胰肠吻合，吻合口狭窄和阻塞是胰腺术后常见的并发症，会引起或加重PEI。另外，胰胃吻合会导致部分胰酶在胃酸作用下变性失活，与胰肠吻合相比，胰胃吻合术后PEI的发生率显著升高[12]。

2 脂肪泻

PEI的伴随症状包括腹痛、腹胀、脂肪泻、体质量下降、营养不良等，其中脂肪泻是PEI最典型的症状，因粪便中脂肪含量高, 特征性的出现粪便呈泡沫状、恶臭味, 且漂浮于水面[13]。目前认为脂肪泻检测是诊断PEI的金标准[14]。脂肪泻检测方法：连续3 d每日进食含脂肪60～100 g的标准餐，连续测定粪便脂肪含量，取其每日平均值，若每日平均值>7 g则认为存在脂质吸收不良。虽然脂肪泻检测是评估PEI的金标准，但在临床实践中不常用，因为胰腺代偿机制使脂肪泻仅在胰酶下降到正常水平的10%以下才会出现，而此时患者的病情往往已经进展至晚期[13]。另外国内专家共识表明，胰腺癌术后患者因限制脂肪摄入而难以出现脂肪泻，以出现脂肪泻作为诊断PEI的金标准，会导致胰腺癌术后PEI发生率被低估[10]。

3 PEI的诊断方法

诊断PEI除了通过脂肪泻检测，还有直接检测胰腺功能的直接检测法和根据外分泌功能不全的后果来评估胰腺功能的间接检测法。

3.1 直接检测法 内镜下胰腺功能检查的原理是使用胰泌素刺激胰液分泌到十二指肠腔中，从而检测十二指肠液中胰酶和碳酸氢盐的含量。虽然直接测量法具有良好的灵敏度和特异度，但是直接测量法缺乏统一的诊断标准，使用不同的胰泌素(促胰液素或缩胆囊素)、不同的胰液收集工具(双腔十二指肠管或内镜抽吸术)以及不同的采样时间点都会影响检测结果[15-17]。此外该项检测方法属侵入性检查，具有高耗时、高费用的特点。更有学者认为，碳酸氢盐及胰酶的分泌量才是反映PEI最可靠的指标，此方法不能对PEI持续监测，其可靠性待进一步证实[18]。

3.2 间接检测法 间接检测法中最常用的是粪便弹性蛋白酶1(faecal elastase 1，FE-1)检测法。FE-1是一种胰腺腺泡细胞产生的蛋白水解酶，它在肠道中降解率低，可在粪便样本中定量检出，而且它在粪便中稳定性高，在4 ℃条件下粪便样本可保存30 d[19]。通过酶联免疫吸附试验来测量FE-1水平，若粪便中FE-1的浓度小于200 μg/g则提示PEI[20]。另一种间接检测法是13C标记的甘油三酯呼气试验，其原理为口服含有13C标记的甘油三酯试验餐，由于甘油三酯的水解与胰脂肪酶活性成比例，从呼吸样本中13CO2的含量就可以反映试验餐吸收和代谢的情况[21]。该试验的局限性在于对PEI诊断的非特异性，但其优点是能够连续监测PEI的变化，评估PERT的治疗效果。

4 可切除胰腺癌的PEI及PERT

PEI常继发于胰腺大量切除的胰腺癌患者。胰腺癌最常见的术式包括胰十二指肠切术、胰体尾切除术。胰腺癌患者行胰十二指肠切除术后PEI发生率为64%～100%，胰体尾切除术与胰十二指肠切术相比，能保留更多的正常胰腺组织且不涉及消化道重建，术后PEI的发生率明显降低，发生率为0～42%[10]。另外，虽然全胰腺切除术临床上比较少见，但是全胰腺切除术后PEI的发生率却为100%。由于不能确定胰腺术后残余的胰腺组织是否还具有外分泌的功能，PEI常常难以明确诊断，因此依赖试验来诊断PEI。目前我国开展PEI相关检测的单位较少，一般只能通过患者的基础疾病、脂肪泻、体质量下降等症状进行综合评估判断。对于怀疑 PEI 的患者可采用试验性PERT 4～6周，如果临床症状和营养指标改善，可拟诊断为PEI[13,22]。

PERT是PEI的首选治疗方案。研究已证实胰腺切除术后的患者接受PERT后能显著改善脂质和蛋白质的消化，从而改善了患者的临床症状与生活质量[23]。目前，PERT药物主要包括肠溶包衣微粒胰酶和无包衣外源性胰酶,均是以脂肪酶为主的混合型胰酶制剂。我国胰腺癌术后PEI诊治专家共识建议首选肠溶包衣微粒胰酶胶囊。正餐可给予72 000～75 000 Ph.U.胰酶制剂，少量进食时可服用36 000～50 000 Ph.U.胰酶制剂[10,24]。

虽然研究认为胰腺癌术后或辅助化疗的患者接受PERT后生存率明显升高，但大多数患者未接受PERT[25-26]。另外，北欧调查研究表明：胰腺癌术后PEI的严重程度常常被错误估计，患者因不能接受合适剂量的PERT而出现体质量减轻和营养不良，引起术后恢复缓慢或不能耐受化疗等情况[27-28]。虽然高剂量的PERT 可耐受程度高，但强制性高剂量PERT也缺乏临床依据[29]。

5 交界可切除胰腺癌的PEI及PERT

文献资料中关于交界可切除胰腺癌患者发生PEI的数据相对缺乏。虽然交界可切除胰腺癌患者PEI的发生率并不像晚期胰腺癌那么高，但是临界可切除性胰腺癌患者往往需要进行新辅助化疗。新辅助化疗既能增加交界可切除胰腺癌切除的可能性，又能降低胰瘘和吻合口漏等并发症发生的风险[30-31]。然而，交界可切除胰腺癌行新辅助化疗可损害功能储备并导致营养状况改变，也更加容易出现PEI，这会严重影响胰腺癌患者对手术的耐受能力和预后[4]。PERT是改善交界可切除性胰腺癌患者营养状况简单而有效的策略，甚至还会影响肿瘤患者的生存结局。研究[32]结果显示临界可切除性胰腺癌患者在接受吉西他滨化疗辅以PERT后，能获得更长的生存期和更好的生活质量，但是对生存率无直接影响。也有研究[25]认为辅助化疗的胰腺癌患者接受PERT后生存率明显升高，不过目前仍然缺乏可靠证据来支持，尚需更大样本的临床研究。

6 不可切除胰腺癌的PEI及PERT

不可切除胰腺癌往往都是晚期或转移性胰腺癌，5年总生存率仅为3%[33]。80%以上的胰腺癌患者确诊时已经发展至胰腺癌晚期或出现远处转移[3]，此时胰腺癌患者常伴有明显的体质量下降和营养不良。导致胰腺癌患者营养不良的原因[5]包括：(1)Warburg效应激活磷酸戊糖途径消耗大量的葡萄糖；(2)肿瘤特异性因子如胰岛淀粉样多肽导致食欲减退；(3)PEI引起脂质和蛋白质的吸收障碍。对于晚期胰腺癌患者行PERT的目的是提高患者的生活质量并尽可能提高生存期。PERT能显著改善晚期胰腺癌患者的临床症状和生活质量，建议晚期胰腺癌患者行经验性PERT[34]。另外一项关于不可切除胰腺癌的研究[35]结果显示，不可切除胰腺癌患者接受PERT后存活时间更长，尤其是那些体质量明显减轻的患者。尽管大多数的证据来源于回顾性研究或小样本研究，但这也证实了PERT对晚期胰腺癌患者有益。但是也有研究[36]认为接受PERT与仅接受安慰剂的胰腺癌患者在体质量减轻、生存质量、总生存时间方面无统计学差异。

7 小结

本文归纳总结了PEI的发病机制、典型症状、诊断方法的最新研究进展，从可切除、交界可切除、不可切除胰腺癌患者的角度分析PEI以及PERT的应用。目前仍然缺乏一种简单高效的PEI诊断方法，临床上对胰腺癌患者PEI的诊断尚未形成统一意见，寻找适用于不同类型PEI的诊断方法是未来研究的重点。虽然PERT能显著改善不同疾病阶段胰腺癌患者的生存质量，但发现大多数胰腺癌患者未能接受合适剂量的PERT，根据胰腺癌患者PEI严重程度分级给予不同剂量的PERT需要大量的临床实践研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：史晨光负责相关文献资料的收集、分析及论文初稿的写作;刘晓欢、谢亚兴参与文献资料的分析和整理；马艳波负责构思并拟定写作思路，指导论文的写作并最终定稿。