降糖药物与肌少症研究进展

徐媛媛，顾芹

复旦大学附属华东医院内分泌科，上海200040

肌少症是一种与增龄相关的骨骼肌肌量减少、功能下降的疾病，在老年患者中较常出现，会导致患者出现残疾、生活质量下降及死亡率升高等。骨骼肌是处置葡萄糖和能量代谢的主要部位，在维持葡萄糖稳态中发挥了重要作用。糖尿病与骨骼肌丢失、萎缩相关，骨骼肌减少会加剧胰岛素抵抗，进而导致肌肉进一步丢失。Kim 等[1]研究显示有糖尿病的患者比没有糖尿病的患者肌少症的风险增高3 倍。在校准了糖化血红蛋白后，老年2 型糖尿病患者的血糖波动与肌少症是密切相关的，血糖控制较差的患者四肢骨骼肌肌量也较低，并且握力、步速等体能也更差[2]。老年2 型糖尿病患者的肌少症发病率较普通老年患者显著增高，日本有研究显示6 个老年糖尿病患者中就有一个是合并有肌少症的[3]，与西方人相比，亚洲人更容易出现中心性肥胖、肌量减少及胰岛素抵抗，所以应该更加需要识别、预防相应危险因素的出现，尽早诊断及治疗。营养缺乏、炎症、激素紊乱、增龄、低BMI、缺乏运动、基因及慢性疾病等多种因素均可导致肌少症的出现、加重。口服降糖药物及胰岛素等可作用于骨骼肌，因此可能会影响糖尿病患者的骨骼肌质量及功能的变化。本文就目前常用的一些降糖药物与肌少症之间的关系进行阐述。

1 二甲双胍

二甲双胍通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）减少蛋白质合成、增加脂肪酸氧化和葡萄糖吸收，改善胰岛素敏感性[4]。AMPK 激活抑制NF- B 信号传导而抑制炎症反应，减少肌肉蛋白分解，很多研究都证实了AMPK 的激活对肌少症是有益的。胰岛素抵抗是肌少症、衰弱症发生的高危因素，二甲双胍治疗可改善2 型糖尿病高危人群的身体成分及胰岛素抵抗。一项RCT 研究发现二甲双胍可提高非糖尿病和非衰弱老年患者的行走速度，由此可见二甲双胍对下肢力量有积极作用[5]。在一项针对美国老年糖尿病妇女的前瞻性队列研究中发现与对照组相比，服用二甲双胍的妇女步行速度下降的更少[6]，同时另一项队列研究表明，在老年糖尿病患者中二甲双胍可以增加肌肉质量[4]，也可降低2 型糖尿病患者股外侧肌的脂质含量，这种降低与葡萄糖处置率的提高无关[7]。尽管大多数研究表明二甲双胍对肌肉是有益的，但也有研究发现二甲双胍治疗可影响人的有氧运动能力[8]，可能会导致运动后所带来的胰岛素敏感性的降低、同时减少心脏的健康代谢[9]。另有研究发现二甲双胍可能诱导肌肉萎缩相关基因MuRF-1 的表达，在有糖尿病危险因素的非糖尿病患者中使用二甲双胍可以通过降低总脂肪含量及增加瘦体重（lean mass）、水份来调整身体成分[10]。尽管尚不清楚其确切机制，但现有研究大部分显示二甲双胍对肌肉质量和肌肉力量都有积极影响，二甲双胍引起的体重减轻往往是剂量依赖型的摄食减少导致的，通过减少身体及腹部脂肪导致2 型糖尿病患者身体成分的改变，未来需要进一步设计良好的研究来阐明二甲双胍在肌少症患者中的作用。

2 磺脲类及格列奈类

磺酰脲及格列奈类是胰岛素促泌剂，其主要作用是封闭 细胞膜中ATP 敏感的钾通道(KATP 通道) 而导致胰岛素释放，KATP 通道活性维持细胞完整性和体内平衡。通过磺酰脲药物封闭KATP 通道会诱导人胰岛 细胞凋亡、降低细胞数量，尽管这种现象的确切机制尚不确定，但KATP和Ca2+依赖的胞吐作用的关闭可能转化为细胞中的凋亡信号[11]。有研究证明了大鼠与格列本脲一起孵育可能会激活其骨骼肌的萎缩性信号传导，并且可以通过开放KATP 通道来阻止这种效应，KATP 通道的阻断通过caspase-3 依赖性或非依赖性途径激活骨骼肌的萎缩[12]。一项体外研究阐明了磺脲类及格列奈类会引起小鼠短指屈肌（FDB）肌肉中蛋白质含量减少，导致骨骼肌萎缩，该研究表明在24h 的潜伏期后，糖尿病药物在降低FDB 肌肉中蛋白质含量方面的相对功效如下：瑞格列奈≥格列本脲＞格列美脲＞那格列奈[13]。在人体研究中没有揭示相似的不良反应，鉴于目前研究提供的证据有限，暂时还无法得出磺脲类及格列奈类是萎缩剂的结论，但是体外数据表明应特别谨慎地使用这类药物以最大程度地降低患者出现肌少症的风险。

3 噻唑烷二酮（TZD）

TZD 类药物是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的合成配体，它通过改善肝脏和外周组织的胰岛素抵抗来控制血糖，而胰岛素抵抗会加速肌肉蛋白质降解，所以使用该类药物理论上会减少肌肉蛋白质的降解。db/db 小鼠使用罗格列酮后可增加循环脂联素水平、改善胰岛素抵抗，机制可能是通过改善异常的PI3K/Akt传导并减少caspase-3 途径信号传导，从而抑制蛋白水解和萎缩[14]。在骨骼肌中，吡格列酮通过减少肌内脂肪含量和改善骨骼肌脂肪酸代谢来改善能量代谢[15]。尽管理论上说TZD 对胰岛素抵抗患者的骨骼肌有有益的影响，但该类药物对肌少症影响的临床研究数据却很少且有争议。一项针对非糖尿病超重/肥胖成年人的研究表明使用吡格列酮后内脏脂肪减少的同时骨骼肌不会同时减少，进行阻抗运动后骨骼肌的丢失明显减少[16]。有研究比较了不同性别人群使用吡格列酮后的肌力变化，发现进行阻抗运动的女性肌力有所增加，但在男性中却没有发现相同的表现[17]，这种性别差异的机制有待进一步研究。在另一项研究中发现服用吡格列酮的糖尿病男性在总瘦体重、四肢瘦体重减少方面与正常血糖男性没有明显不同[4]。大多数研究支持TZD 对骨骼肌的正性或中性作用，但是还需要更多研究来证实。

4 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）

SGLT2i 可减少葡萄糖从肾脏重吸收并增加其在尿液中的排泄，其作用与胰岛素的分泌无关。由于SGLT2i 对心力衰竭及慢性肾脏病有积极作用，多项指南建议将其用于治疗有心衰和/或慢性肾脏病的T2DM 患者。但是使用SGLT2i可能也会出现包括泌尿生殖系统感染、低血压等脱水表现及酮症/酮症酸中毒等的不良反应，同时使用SGLT2i 也可能增加糖尿病合并肌少症的发生。Yabe 等[18]发现SGLT2i引起的胰岛素减少和胰高血糖素升高会降低肌肉对葡萄糖和氨基酸的摄取并增强蛋白质水解作用，长期使用SGLT2i可能会导致肌少症发病率升高。一项研究显示使用伊格列净治疗6 个月手臂肌肉质量显著降低，但不降低总肌肉质量[19]，Tsurutani 等[20]研究发现与使用西格列汀相比，恩格列净治疗后的骨骼肌质量显著下降。但不同研究显示SGLT2i的效果并不相同，目前的数据无法确定使用SGLT2i 是否会导致糖尿病患者发生肌少症。近期的一项研究表明在服用SGLT2i 的糖尿病db/db 小鼠中瘦体重并未减少，长期使用SGLT2i 可能通过提高胰岛素敏感性和保留内源性胰岛素分泌使得肌肉组织中的能量得以存储[21]。Sano 等[22]发现接受SGLT2i治疗10 周的男性和女性的手臂握力均有所提高。在另一项日本的研究显示T2DM 患者使用6 个月的达格列净治疗可显着改善血糖控制，降低体重和脂肪量，而不会降低骨骼肌质量[23]。健康患者的合成和分解代谢处于平衡状态，使用SGLT2i 可使夜间有分解作用的胰高血糖素释放，在白天可促进合成代谢，可能因此恢复昼夜节律并改善代谢健康[24]。

5 二肽基肽酶-4 抑制剂（DPP4i）及胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）

这类药物是基于肠促胰素的降血糖药物。在一项小鼠研究中发现安奈格列汀通过一氧化氮依赖性机制增强胰岛素诱导的毛细血管募集和间质胰岛素浓度，从而改善了骨骼肌葡萄糖的摄取[25]。DPP4i 在自发性高血压大鼠的心脏和骨骼肌中上调4 型葡萄糖转运蛋白（GLUT4），GLUT4的上调通过将循环的葡萄糖扩散到肌肉和脂肪细胞中来改善骨骼肌葡萄糖的摄取。西格列汀诱导的GLUT4 上调的潜在机制可能部分归因于GLP-1RA[27]。Rajaobelina 等[28]报道DPP4i 减弱了T2DM 中骨骼肌质量的下降。DPP4i 治疗至少24 个月的老年糖尿病患者的骨骼肌质量、肌力和步速均优于同期磺脲类药物治疗的患者[29]。有研究显示利拉鲁肽治疗能有效地减少超重或肥胖的老年T2DM患者的脂肪、增加骨骼肌指数[30]。然而也有研究报道在进行血液透析的T2DM 患者中接受度拉糖肽治疗6 个月后患者的脂肪和骨骼肌质量大量损失[31]。尽管大多数利拉鲁肽研究已经揭示了对肌肉质量的积极影响，但目前尚不清楚DPP4i 对肌少症的影响是通过直接还是间接（即通过GLP-1 增加）机制。

6 糖苷酶抑制剂

该药通过竞争抑制小肠刷状缘的 葡萄糖苷酶以延缓碳水化合物的吸收而降低餐后血糖。在遗传性肥胖的Zucker大鼠中使用阿卡波糖后发现其通过诱导骨骼肌中的Akt 活化来诱导GLUT-4 转运[32]，同时发现代谢综合征患者服用米格列醇治疗后未观察到骨骼肌脂质的变化[33]。目前的研究尚未发现葡萄糖苷酶抑制剂对骨骼肌的不良反应。

7 胰岛素

胰岛素可促进骨骼肌蛋白质合成、减少蛋白质分解，同时可以改善骨骼肌线粒体功能，对肌少症患者治疗可能是有利的。在1 型糖尿病动物模型中发现肌肉生长及功能受损，II 型纤维蛋白质合成受损，在使用胰岛素治疗的1 型糖尿病患者中发现瘦体重显著增加，但新诊断的T2DM 患者胰岛素治疗与骨骼肌增加无关[34]。内源性的胰岛素的分泌减少是男性患有2 型糖尿病肌少症的危险因素， Bouchi等[35]对进行胰岛素治疗的2 型糖尿病患者的肌肉质量变化进行回顾性研究发现胰岛素治疗组的骨骼肌指数明显高于对照组。就目前的临床证据来说，胰岛素治疗可以延缓糖尿病患者肌少症的恶化，对1 型糖尿病贡献可能更大。

越来越多研究发现糖尿病患者更容易祸患肌少症，同时糖尿病患者肌肉的丢失会导致血糖难以控制。增龄、慢病状态、体重减轻、抑郁、认知功能下降、反复摔倒及营养不良等可能与糖尿病患者产生肌少症相关[36]。糖尿病患者的骨骼肌受到多种不利因素的影响，而降糖药物在肌肉的生理过程中发挥了一定的作用，这篇综述阐述了不同降糖药物对骨骼肌的不同影响。由于糖尿病是一种混杂因素较多的疾病，所以很难分辨究竟是糖尿病本身导致肌少症的出现，还是由于降糖药物的使用导致肌少症的出现。目前的一些证据还无法对糖尿病合并肌少症患者提供良好的用药建议，希望未来有更多更好地研究可以证实降糖药物与肌少症之间的关系。对于老年糖尿病合并肌少症患者应选择合适的降糖药物以避免肌少症出现及加重，提高生活质量、减少并发症。