醌氧化还原酶1抑制剂双香豆素促进HBV X蛋白降解进而抑制cccDNA转录的机制研究

【据JournalofHepatology2021年3月报道】题: 醌氧化还原酶1抑制剂双香豆素促进HBV X蛋白降解进而抑制cccDNA转录的机制研究(作者Cheng ST等)

HBV cccDNA在肝细胞核内持续稳定的存在，被认为是HBV感染慢性化、抗病毒治疗无法彻底清除以及停药后肝炎复发的最主要原因。HBV X蛋白(HBx)对HBV cccDNA的转录过程发挥关键作用；促进HBx降解，则可能抑制cccDNA转录。因此，开发靶向HBx的小分子化合物是达到“cccDNA沉默清除”这一重要目标的可能途径。重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室Cheng等构建了靶向病毒蛋白HBx的药物筛选模型，基于该模型对2000种小分子化合物进行了筛选，鉴定出一个靶向HBx的小分子化合物：双香豆素。在HBV感染细胞模型和人源化肝脏小鼠模型中，双香豆素均可显著促进HBx降解，进而显著抑制HBV cccDNA的转录。进一步机制解析发现双香豆素可作为细胞内NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)抑制剂，可解除NQO1对HBx的保护作用，从而促进HBx经泛素非依赖的-20S蛋白酶体途径的降解，最终抑制cccDNA转录。

该项工作首次揭示宿主因子NQO1在调节HBx蛋白质稳定性和cccDNA转录复制中的重要功能；首次以病毒蛋白HBx为抗病毒药物靶点，鉴定出可以关闭cccDNA转录的小分子化合物，为新型抗HBV药物的开发提供重要方向。

摘译自CHENG ST, HU JL, REN JH, et al. Dicoumarol, an NQO1 inhibitor, blocks cccDNA transcription by promoting degradation of HBx[J]. J Hepatol, 2021, 74(3): 522-534. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.09.019.