脂质代谢对骨骼的作用及调节机制

黄阎妹，胡予，2

1.复旦大学附属中山医院老年病科，上海200032；2.复旦大学附属中山医院循证医学中心，上海200032

骨质疏松(osteoporosis，OP) 是多种因素导致的以骨代谢过程中骨吸收和骨形成失调为特征的代谢性疾病，以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征。普遍的观点是较高的身体质量指数(BMI) 对骨骼有保护作用，BMI 也是骨折风险评估工具(FRAX) 指标之一[1]。 然而，这一观点逐渐受到挑战，大量临床研究表明，BMI 对骨密度及骨折的保护作用受骨骼部位的影响[2]。并且，以腰围、腰臀比定义的肥胖对骨甚至产生负面影响[3，4]。成骨细胞是骨形成的主要细胞，和脂肪细胞有着共同的起源——间充质干细胞（mesenchymal stem cell,MSCs）。骨髓脂肪与成骨细胞分化上相互制约。脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子通过三种可能的机制影响骨重塑，包括分泌直接针对骨骼的细胞因子，影响中枢神经系统从而改变对骨骼的交感神经，以及旁分泌对邻近骨骼细胞的影响[5]。

以上证据均提示脂代谢和骨代谢直接有着十分密切的交互作用，本文从脂肪分布（BMI、腹部脂肪、骨髓脂肪）、血脂、降脂治疗方面探讨脂质对骨骼的影响，概括两者的共同通路，阐述脂质代谢在骨骼的作用及调节机制。

1 BMI、腰围、腰臀比与骨骼

BMI、腰围是独立定义肥胖的主要指标，BMI 是衡量肥胖最常用的指标，由体重（千克）除以身高（米）的平方算得，与全身脂肪相关，反映全身脂肪情况。腰围则体现具体脂肪分布，代表内脏脂肪，在区分内脏脂肪和单纯性肥胖的能力上有很好的相关性。最近的研究强调脂肪堆积的部位比单纯的脂肪量更重要，所以腰围被认为能更好地预测与肥胖相关的健康风险。腰臀比是反映心血管事件风险的关系有力指标。

多项研究表明，肥胖与骨质疏松、骨折具有相关性。Framingham 研究显示，无论男性还是绝经后女性，体重、BMI 的升高可以增加骨矿物质密度（BMD），尤其对负重骨BMD 的增加明显，主要是由于肥胖个体具有更大的重力负荷[6]。 最近一项纳入1 318 名中国河南农村队列研究显示，骨质疏松随着BMI 的升高而风险降低[7]。BMI 与骨折的风险是部位依赖性的。有研究提出，BMI 影响骨折风险取决三个主要因素: 骨密度，软组织衬垫，冲击力。虽然受增大的BMI 影响，骨密度会随之增加以应对增大的重力负荷，然而软组织较少的长骨也易骨折[8]。与正常体重人群相比，高BMI 人群四肢的骨折风险增加，而髋部、骨盆骨折风险降低。

在矫正了由体重引起的机械负荷效应对骨量的影响后，增加脂肪量与骨量呈负相关关系。在年轻健康女性及绝经后女性研究中，内脏脂肪组织与BMD 存在负相关关系。两项纳入前瞻性研究的大型Meta分析（n=295,674&199,828），共同证明了与低组别相比，高腰围、高腰臀比可以增加髋部骨折的风险[3,4]。腰臀比每增加0.1 个单位，髋部骨折的风险增加约16.0%。内脏脂肪细胞释放炎性细胞因子(包括抵抗素、TNF-a、IL-1、IL-6)，刺激骨吸收，抑制骨形成，降低骨小梁数量。因此，腹部肥胖伴随的系统性炎症可能是导致骨折影响的因素之一[9]。此外，腹部脂肪较多的绝经前妇女骨质量和硬度较差，这与较高的骨髓脂肪、较低的骨小梁体积分数，骨小梁较少且较薄，骨小梁硬度较低，以及较高的皮质孔隙率骨形成相关。而且腹部脂肪量较高的女性骨形成的静态和动态指标明显较低，血清骨形成标志物和骨吸收标志物同时降低[10]。

内脏脂肪和皮下脂肪对骨骼的影响相反。在绝经后女性，骨微结构指标——骨小梁评分（髋部和腰椎）与皮下脂肪正相关，与内脏脂肪负相关[11]。在年轻女性中，皮下脂肪对髋部骼结构（股骨横截面积、骨皮质面积）和力量（极惯性矩、主惯性矩）有益，内脏脂肪作用则相反[12]。

综上，尽管BMI 与腰围、腰臀比都是定义肥胖的指标，但它们对BMD 及骨折的影响有差异。BMI 对BMD、骨折的保护作用因部位而有差异，对骨折的影响同样也与冲击力的大小，软组织衬垫对冲击力吸收相关。

2 脂肪组织/细胞与骨代谢的关系

脂肪组织主要由脂肪细胞组成，根据脂肪细胞结构和功能的不同，脂肪组织可分为三类，为白色、棕色和米色组织。白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT) 即通常所说的脂肪组织，由白色脂肪细胞组成，是最常见储存、释放能量的细胞。棕色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT)主要功能是，将脂肪细胞内的脂类分解、氧化的化学能转变成热能维持正常体温。而米色脂肪细胞是介于棕色、白色之间，是一种可诱导的具有产热功能的脂肪细胞。

骨髓脂肪处在身体最深层的位置，作为骨的微环境组分，其与成骨细胞又有着共同起源细胞，相对于白色、棕色和米色的脂肪类型，骨髓脂肪表现出混合特征。骨髓脂肪既可作为能量储存和脂肪因子分泌的白色脂肪，又可提供造血和骨代谢的能量来源而具有褐色脂肪的作用。然而，骨髓脂肪与骨髓环境之间也存在着负作用，这被称为脂毒性[13]。

研究发现，类似WAT，骨髓脂肪有存储甘油三酯的能力[14]。骨髓脂肪细胞储存大量脂肪，并分泌脂肪因子如瘦素和脂联素，它们以调节能量代谢而闻名。另外，在高骨转换的区域发现了骨髓脂肪，因此在此过程中它作为能量提供者发挥作用。米色脂肪分泌对骨骼有益的内分泌/旁分泌因子。Rahman 等使用诱导型米色脂肪模型FoxC2 (AD)(+/Tg) 小鼠，表现出骨形成增加与高骨转化率的高骨量。诱导型BAT 激活了内皮成骨细胞，而骨细胞硬化蛋白表达降低，RANKL 水平升高。此外，收集dFoxC2 (AD) (+/Tg)小鼠中的米色脂肪细胞中的分泌介质可激活成骨细胞表型，并增加了受体细胞中磷酸化akt 和-catenin 的表达[15]。

另外，由于骨髓脂肪细胞与成骨细胞的共同起源，可能导致成骨与成脂的竞争，骨髓脂肪含量与BMD 负相关，骨髓脂肪细胞异常增多又被认为是导致骨质疏松等疾病的重要因素之一，机制可能是由于骨小梁微血管受到密闭的骨髓腔的压迫，致使骨质营养不良。随着年龄增长及病理状态下，骨髓脂肪细胞分泌炎性细胞因子、游离脂肪酸，抑制骨髓间充质干细胞BMSC 的成骨分化，同时，增加了RANKL 的表达。而在生理状态下或青春期，骨髓脂肪细胞则分泌胰岛素生长因子1、瘦素等，促进BMSC 的成骨分化[16]。

概括来说，在不同的状态下，骨髓脂肪一方面可以储存能量，分泌相关因子调节能量代谢，为造血与成骨提供能量促进成骨，一方面也是成骨的竞争者，并发挥脂毒性作用，参与骨质疏松的发生发展。因此，骨髓脂肪在骨代谢中的作用应辩证对待。

3 临床血脂与骨骼的关系

广义上，血脂指血浆所含脂类的统称，包括甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂肪酸。临床上，我们常说的血脂一般指血浆总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、以及血浆脂蛋白，是广义上的血脂与血浆中的蛋白质结合物，以脂蛋白(lipoprotein) 形式运输，包括低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)。

大量证据支持血脂和骨质疏松症之间存在关联。一项纳入近5 000 名中国汉族成人调查显示HDL-C 水平≥1.56 mmol/L 者骨质疏松症患病率高于HDL≤1.55 mmol/L 者，然而Logistic 回归显示，TC、TG、LDL-C 和骨密度无相关性[17]。 另一项在土耳其绝经后妇女研究中，骨折患者的TC、TG、LDL-C 水平低于无骨折患者，TC 水平是影响椎体骨折发生的最主要因素，每增加1 mg/dl TC 可降低2.2%的椎骨骨折风险。并且，血脂对椎体骨折的发生有影响，而对骨密度的改变没有影响[18]。 在日本绝经后妇女，血浆LDL-C 和HDL-C 水平与BMD 值分别呈负相关和正相关，而低血浆TG 水平与绝经后妇女的椎体骨折存在相关[19]。一项韩国的调查显示，纳入年龄在20～91 岁的4 613 名绝经前妇女和2 661 名绝经后妇女，在多因素分析中，虽然TC、LDL-C、TG 和骨密度之间没有显著的关系，但HDL 与绝经后妇女腰椎骨密度呈正相关[20]。

综上所述，根据不同人群的调查显示，不同血脂指标对BMD 和骨折的影响不一。与BMD 的关系中，LDL 与BMD 呈负相关，HDL 与BMD 关系可正可负；对骨折的影响中，血脂水平的增加可能是骨折的保护因素。不同血脂指标与BMD 和骨折的相关关系结论不一原因可能如下：BMD 不是反映骨折的敏感指标，血脂与BMD 和骨折的相关关系受年龄、性别等影响，血脂对反映BMD 和骨折代表性不强。两者之间的关系需要大样本临床的研究进一步证实。

4 降脂药物对骨代谢的作用

HMG-CoA 还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶。他汀类药物作为HMG-CoA还原酶的抑制剂，减少胆固醇及LDL的合成，是临床上常用的一类降脂药物。

在体外培养的前成骨细胞(MC3T3-E1) 中，辛伐他汀能显著增加骨形态发生蛋白(BMP-2)、血管内皮生长因子(VEGF)、碱性磷酸酶、I 型胶原、和骨钙素(OCN)的mRNA表达，刺激骨矿化的形成。在多能干细胞系，洛伐他汀增强Cbfa1/Runx2 表达增加，骨钙素启动子活性增加，PPAR表达下降。说明洛伐他汀通过增强成骨细胞基因表达，抑制脂肪形成，将骨髓中未完成的骨祖细胞从脂肪细胞向成骨细胞分化途径转移[21]。此外，通过西伐他汀治疗会提高大鼠异体移植骨的骨密度和异体重建骨的骨强度。一项纳入34 877 人群的meta 分析中，他汀类药物增加腰椎、髋关节和股骨颈的骨密度[22]。然而，他汀类药物的治疗与骨质疏松的发生呈现剂量相关性，低剂量他汀类药物对骨质疏松是保护性的，高剂量他汀类药物增加骨质疏松发病风险[23]。

5 脂代谢与骨代谢通路联系

5.1 瘦素(leptin) 调节通路 瘦素是首个被发现的脂肪因子，主要在白色脂肪组织中产生，后来逐渐发现在其他细胞如胃黏膜细胞、骨骼肌细胞、骨髓基质细胞及成骨细胞也能够合成和分泌。其具有广泛的生物学效应，不仅与脂代谢相关，在骨代谢中也起着重要的作用。

瘦素对骨代谢的影响作用不是单一的，对外周和中枢具有双重作用。在外周，矿化期的成骨细胞瘦素的表达增高，重组瘦素显著增加骨肉瘤细胞系和进入矿化期的人成骨细胞矿化结节的数量[24]。 瘦素是绝经后妇女BMD 的独立预测因子。而瘦素通过中枢对骨的调节方面，给瘦素缺乏小鼠的下丘脑室内灌注瘦素，发现其骨量下降。并且，瘦素对不同部位骨骼作用不一。瘦素缺陷型ob/ob 小鼠比野生型小鼠椎骨长度更长、腰椎骨密度更高；在四肢，ob/ob 小鼠抑制骨的形成，表现为股骨更短及骨密度更低[25]。

脂代谢与骨代谢的之间的联系受多个通路的调节，除上述三条常见通路外，其他相关通路还包括骨形态发生蛋白通路、低密度脂蛋白受体相关蛋白5 通路（LPR5）、固醇调节元件结合蛋白通路以及氧化应激通路[30]。

6 结论

本文从脂肪分布（BMI、腹部脂肪、骨髓脂肪）、血脂、降脂治疗探讨了脂质对骨骼的影响，并总结了两者的共同通路。脂质对骨骼的调节有着密切的联系。从细胞起源来说，脂肪细胞和成骨细胞都来源于间充质干细胞（MSCs）。脂质对骨骼的调节是复杂的，主要通过脂质代谢产物、脂肪组织分泌的脂肪因子对骨代谢产生影响，此外，脂肪组织，尤其是腹部脂肪组织产生的炎症因子也影响骨代谢。具体而言，BMI 对骨密度、骨折的保护作用呈现部位依赖性，腹部脂肪对骨产生负面影响，骨髓脂肪与成骨在分化上互相制约，骨髓脂肪细胞异常增多压迫骨小梁微血管致使骨质营养不良，也是导致骨质疏松的因素之一，而近来研究证明骨髓脂肪对成骨细胞的有益作用，可能与其分泌促成骨细胞因子及参与能量代谢有关。在脂质代谢物对骨代谢的影响方面，低密度脂蛋白与骨密度负相关，他汀类药物对骨的作用呈现剂量依赖性，低剂量他汀类药物降低骨质疏松风险，而高剂量增加骨质疏松风险。骨代谢与脂代谢的通路众多，其联系主要通过PPAR ，Wnt/ -catenin 及瘦素等相关通路来调节。通过对脂质和骨骼之间的交互作用的研究，为骨量减少和骨质疏松的预防和治疗提供新思路。