运动认知风险综合征的研究进展

桂青，倪秀石

上海交通大学附属第一人民医院老年科，上海200080

早在1997年就有研究显示，在粗大运动能力下降前轻度认知损害（mild cognitive impairment,MCI）患者的复杂精细运动控制能力已出现渐进性下降，这表明复杂运动功能测试可早期识别MCI 患者[1]。且主观认知下降（subjective cognitive decline,SCD）可能先于MCI 发生前的15年出现，而步速减慢可能萌芽于MCI 发生前的12年[2]。

2013年，Verghese 等[3]提出了运动认知风险综合征（motoric cognitive risk,MCR），即老年人在没有任何痴呆和运动障碍的情况下同时存在SCD 和步速减慢，是一种新型痴呆前综合征。MCR 已被证实可用于预测痴呆及其他老年不良事件。其诊断标准以MCI 为模型，但在以下几个方面与MCI 不同[4]：（1）MCR 用步速测量代替认知测试，诊断不需要神经心理学评估，这无疑扩大了MCR 在资源不足的临床环境中检测认知风险的实用性；（2）虽然MCR 和MCI的个体间存在重叠，但无论是否剔除MCR 中的MCI 患者，MCR 均可预测痴呆的风险。此后MCR 的病理生理机制研究发现，认知与步态有着千丝万缕的联系。本文梳理了MCR的发展脉络和研究现状，并归纳整理了国内外关于MCR 的研究成果，旨在为临床提供借鉴和指导。

1 流行病学

1.1 患病率 多中心研究显示，60 岁及以上的老年人MCR 患病率为6.5%，且与年龄呈正相关，但并无显著的性别差异[5]。Maggio 等[6]报告65 岁及以上的欧洲和美国老年人MCR患病率约为8.0%和7.0%，而在平均年龄为72 岁的日本社区老年人中MCR 的患病率为6.3%。我国北京地区≥55 岁人群的研究显示MCR发病率为9.6%，并与年龄呈正相关[7]。1.2 危险因素 Semba 等[2]认为MCR 与低体力活动和肥胖呈正相关，教育程度越低者患MCR 的风险越大，黑人的患病风险可能高于白人。MCR 与高血压、心血管疾病、骨质疏松和糖尿病等相关，这些危险因素可影响脑室周围白质的脑缺血发生率。而白质与执行功能密切相关，在控制步态和认知过程中起着重要作用。神经变性类疾病也会影响认知和运动功能。抑郁、焦虑和抗抑郁/焦虑药与MCR 密切相关[8]。慢性炎症可能是老年人步态和认知功能下降的共同生物学途径。研究发现血清C 反应蛋白、白介素-6、白介素-10、肿瘤坏死因子- 等可同时影响认知和步态[9-10]。MCR 的其他危险因素还包括吸烟、关节炎、视力差以及生活在农村地区等[11]。

1.3 遗传因素 载脂蛋白E（apolipoprotein E,ApoE）的4 等位基因是认知能力下降最显著的遗传风险因素。据报道，ApoE 基因与步速下降相关，虽然这种相关性只在男性中出现[12]。

2 发病机制

2.1 步态与认知的联系 来自临床、解剖学和影像学的证据表明，额叶皮层下回路在执行过程和注意过程中发挥重要作用，这种作用在双重任务测试中得到了最好的证明。然而，额叶容易受到年龄的影响，可能会改变老年人的步速和认知能力。大脑皮层下白质疏松[13]、小脑灰质体积减小[14]及海马体积减小[15]均与步速减慢相关。

执行功能与步速、步长、步行双足站立阶段（双支撑相）的绝对时间、相对时间及其他步态参数均有相关性[16]。随着时间的推移，执行功能的下降与步速的下降相关（无论是否存在基线认知障碍），而执行功能的改善与步速的改善相关[17]。注意力认知领域水平与步态表现相关[18]。其他认知领域也会影响步态，如处理速度[19]、语言能力及短期记忆[20]。Beauchet 等[21]发现记忆和执行功能之间存在相互作用，因此与单纯记忆缺陷或单纯执行功能缺陷相比，同时存在记忆和执行缺陷的个体步态损害更为严重。

2.2 脑影像学MCR的潜在病理生理机制目前尚未被很好地阐明。由于MCR 的主要表现之一是SCD，而难以获得动物模型极大地限制了MCR 机制方面的研究。现有MCR 生物学变化的研究主要集中于神经影像学方面。28 例MCR 患者和143 例正常人的脑成像研究发现两者客观认知测试结果没有差别，但与正常人相比，MCR 患者的总灰质、总皮层灰质、运动前皮层、前额叶皮层和额叶皮质背外侧段体积更小[22]。荟萃分析显示，MCR 与白质异常无明显相关性，但与前额皮质的前运动皮层灰质体积减少相关[23]，提示MCR 的病理改变可能主要涉及神经退化。

2.3 精神心理 研究发现人格特征与MCR 相关，其中神经质与MCR 的发生呈正相关，而外向性、开放性、随和性、责任感与MCR 的发生呈负相关[24]。生活目的感有助于提高认知并加快步速，进而可能会降低MCR 发生的风险[25]。

3 临床诊断

3.1 诊断标准 符合以下4 项标准[3]即可诊断为MCR：（1）采用阿尔茨海默病联合登记处问卷评估SCD；（2）步速低于同年龄、同性别人群平均步速1 个标准差；（3）保留日常生活活动能力；（4）无痴呆。

SCD 的评估在不同的研究中使用的方法不尽相同，而不同的标准可能会导致MCR 的患病率出现差异。尽管所有研究对于慢步速的定义一致，但每个队列的平均步速差异显著，MCR 患者的平均步速在0.410～0.999 m/s 之间。若忽略不同年龄、性别人群的步速差异以确定步速标准的通用截点，虽然会增加MCR 在临床上的实用性，但结果可能并不准确。故有研究者提出，是否可以采用其他运动测试诸如5 次起坐试验替代步速测试，但遗憾的是5 次起坐试验对诊断MCR 的特异性较低[26]。

3.2 诊断分型 Allali 等[27]通过不同的定量步态参数定义不同的MCR 亚型，从而预测不同类型的痴呆，研究发现MCR亚型之间并不相互排斥。具体亚型分类如下：短步幅MCR（MCRsl）、慢摇摆MCR（MCRsw）、步距易变MCR（MCRslv）和摇摆时间易变MCR（MCRswv）。基线时，慢步速（MCRv）与注意力、语言及整体认知状态的缺陷相关；MCRv、MCRsl和MCRswv 与较低的整体认知功能均相关，其中MCRswv的相关性最高；MCRswv 与包括记忆在内的所有认知领域缺陷相关，因此MCRswv 可能是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）的早期标记。

3.3 临床评估 为了有效预测衰老和神经变性患者认知或活动能力下降的风险，加拿大老年神经变性协会关于运动和认知的共同衡量标准共识[28]对相关测试提出了6 条评估标准：（1）对运动和认知的变化敏感；（2）无天花板或地板效应；（3）既往研究已证实；（4）研究和临床均适用；（5）对干预措施敏感；（6）可行性好、廉价、易执行、仅需最低的专业知识。

专家共识将既体现出运动与认知相互作用的持续性联系，又能满足上述至少5 条标准的测试定义为核心测试。核心测试包括：（1）步速；（2）双重任务步速；（3）步态变异；（4）计时起立行走测试；（5）简易体能状况量表；（6）蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment,MoCA）；（7）连线测验A 和B；（8）数字符号替换测验；（9）Stroop 色词干扰测验；（10）Rey 听觉词语学习测试。为使测试工作量最小化，在没有特殊专业知识或培训的情况下，可以在不到5 min 内就完成，在保证测试质量的同时又能提高效率。最终，专家共识将全部满足6 条评估标准的测试定义为最小化测试，包括：步速、双重任务步速、MoCA 以及连线测验A 和B。

4 临床意义

4.1 临床预测 MCR 不仅是老年人痴呆的一个危险因素，也是老年人其他不良事件（跌倒、残疾、衰弱和死亡）的危险因素。MCR 比单纯的SCD 或单纯的缓慢步态更能预测痴呆。研究显示，MCR 是血管性痴呆（vascular dementia,VD）的强预测因子，患有MCR 的老年人未来发生痴呆（AD 除外）的风险超过非MCR 老年人的3 倍（HR=3.27），发生VD 的风险更是超过非MCR 老年人的12 倍（HR=12.81）[3]。荟萃分析结果表明，随访12年后与健康对照组相比，单纯SCD 组预测痴呆的风险比为1.27（95%CI：0.99～1.63），单纯慢步速组预测痴呆的风险比为1.77（95%CI：1.38～2.27），而MCR 组预测痴呆的风险比为2.47（95%CI：1.93～3.17）[29]。针对日本老年人群的回顾性研究进一步阐述了MCR 与痴呆之间的关系。MCR 组每年的痴呆转化率为119.8/1 000 人，而非MCR 组为102.5/1 000 人（OR=1.38），缓慢步态和较低的执行功能测试得分可预测较高的痴呆转化率[30]。Maggio 等[6]总结了65 岁及以上老年人群中MCR预测痴呆的风险比，欧洲为2.74（95%CI：1.54～4.86），美国为 3.27（95%CI：1.55～6.90），日本为 2.49（95%CI：1.52～4.10）。也有研究者发现，在不同的研究中MCR 患者的MCI 发生率分别为54%、47%和39%，同时患有MCR和MCI 的个体与只患有MCR 的个体相比，认知能力更低[11]。虽然患有MCR 和MCI 的个体间存在重叠，但无论是否剔除MCR 中的MCI 患者，MCR 均可预测痴呆的风险。因此，MCR 可作为MCI 预测痴呆的补充方法，以识别MCI 以外的高风险痴呆个体[3]。

4.2 临床干预 识别MCR 的潜在病因并进行干预是临床研究的重点。虽然针对MCR 患者的药物干预目前尚无文献报告，但运动训练和认知训练可改善MCR 患者的认知功能及行动能力，从一定程度上预防痴呆和跌倒等并发症的发生。

4.2.1 运动训练 前瞻性研究证实相较于久坐，体育活动可使认知风险下降35%～38%[31]，经常体育活动是延缓认知下降的潜在策略[32]。体育活动对MCR 的保护机制可能是降低了高血压、胰岛素抵抗等心血管疾病相关危险因素的不利影响，并能抗炎和增强免疫力[33-34]。但体育活动对降低痴呆风险的结论并不一致。在一项包括4 000 多例老年人的研究中，研究者在随访的前4年发现较多的体力活动与较低的痴呆风险之间有显著的相关性，但在随后长达14年的随访中则不然[35]。5 698 例65 岁及以上老年人的队列研究表明，刺激认知的休闲活动可降低痴呆的风险（HR=0.49，95%CI：0.31～0.79），而体力型休闲活动与痴呆并无显著关联[36]。因此，体育活动和认知刺激相结合的多模式干预可能较单纯体育活动更有希望改善认知。

4.2.2 认知训练 作为MCR 患者的另一种康复手段，认知训练已被用于改善老年人，尤其是身体虚弱、疼痛或患有其他影响活动功能疾病的MCR 患者步态。包括10 项随机临床试验（总计351 例参与者）的荟萃分析表明，认知训练对简单步态以及需要执行功能参与的复杂步态均有一定的积极影响[37]。

5 总结与展望

MCR是一种筛查和识别痴呆及其他老年不良事件高危人群的工具，具有重要的临床和研究意义。但目前MCR 的诊断标准、临床研究及实践等尚不完善，以下几点仍需推进：（1）对MCR 的SCD 进行标准化评估，关于SCD 的测量方法大都集中于情景记忆的主观变化上，未来的研究需要扩大主观认知评估的范围，以提高诊断和预测认知减退的准确性；（2）应利用蛋白质组学和代谢组学等技术，深入研究MCR 的病理生理机制，以便在痴呆前期的生物途径中发现新的生物标记物；（3）虽然MCR 具有较好的可行性，但国内对其认识仍存在欠缺，未来应重视和推进MCR在临床工作中的应用和研究，进而预防和减轻老年人的功能损失，提高生活质量。