MR技术在软骨成分成像中的研究进展

黄候，范永前

复旦大学附属华东医院骨科，200040

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种严重的退行性疾病，在我国老年人群中的发病率很高。OA 患者会出现软骨退化或缺损，并产生相应的疼痛和活动减少等症状[1]。目前，OA 主要的治疗手段是药物和手术。虽然新的理念和方法层出不穷，但制定治疗方案离不开准确的早期诊断。

骨关节系统疾病的诊断很大程度基于影像学检查，以膝关节炎为例，X 线分级诊断系统（Kellgren-Lawrence 分级）建立已有60 多年的历史。通过骨赘、关节间隙变窄和软骨下骨硬化来评估骨关节炎的严重程度，空间局限性较大。Raynauld 等[2]通过2年的前瞻性研究，每半年收集一次患者的X 线和MR 检查图像。在X 线片上没有明显膝关节间隙的变化，但在MR 图像上可看到明确的软骨损失。3.0TMR 扫描仪可获取面内分辨率<0.5 mm的常规脉冲序列，以高空间分辨率显示几乎所有关节软骨，能全面评估关节疾病进展。随着MR 技术的发展，更高的场强、更好的线圈和新成像序列，使软骨形态成像在近几年取得了卓越进步，为早期诊断和干预提供了新的途径。

1 关节软骨的成分与结构

关节软骨的本质是一种结缔组织，其表面覆有软骨膜，血管与神经无法穿透，只能依靠扩散获取营养物质。为便于营养物质透过，关节软骨较薄（约2～4 mm），且厚度以每年2.43%的速度降低[3]。老年人群机体代谢能力下降，伴随着运动量的减少，营养物质不能及时通过扩散进入软骨，是软骨易于发生病变的基础。

透明软骨由软骨细胞和基质组成。软骨细胞仅占软骨湿重的4%[4]，说明软骨的自然愈合能力差。软骨基质的成分是胶原蛋白聚糖（PGs）、糖胺聚糖（GAGs）和水。其中，水含量最高，在营养物质的扩散过程中起到重要作用。胶原蛋白聚糖（PGs）和糖胺聚糖（GAGs）共同形成高度组织化的网格支架，软骨细胞散布其中，这也是支撑软骨形态和关节压力的主要结构[5]。GAGs 由二糖单位重复连接而成，与PGs 的核心蛋白以共价键相连接。GAGs 具有硫酸根和羧酸基团，可与钠离子等阳离子相互作用，在水溶液中高度伸展、水化，使PGs 在组织间隙中吸引大量水分子而增大其体积。从软骨表面到软骨下骨表面，胶原蛋白的方向逐渐由平行于软骨表面移行转变至垂直于软骨下骨表面。基质内水的膨胀压力与这些胶原铰链的方向相反，这种结构可以抵抗关节的压缩力和拉伸力，维持着软骨的正常功能。

2 软骨成分成像的MR 技术评估

OA 的初始阶段，软骨还未发生形变，无法通过形态学辨识，但其生化结构已经改变。软骨基质逐渐破坏，GAGs损失与含水量增加是软骨退化的首个生化指标[6]。MR 定量成像技术可以获取有关软骨微观结构和生化成分的信息，从而全面掌握疾病的病理生理过程。

2.1 T1rho 序列 T1rho 的特点是使用连续共振射频脉冲，反映自旋-晶格弛豫时间。T1rho 基于与大分子结合的水分子比自由水分子耗能更快的原理，对软骨基质中蛋白聚糖区域变化敏感。在关节软骨中，PGs 是T1rho 成像的基础，通过多次获取的T1rho 时间集计算出软骨区域的T1rho 值，继而以彩色编码图呈现，其中高T1rho 值用暖色调表示，而低T1rho 值表示T1rho 值用冷色调表示[7]。T1rho 值增加，代表PGs 的降解越多，GAGs 减少越多。

2.2 T2 和T2*序列 T2 弛豫时间反映了水分子在基质内运动的难易程度。与T1rho 值类似，T2 时间也是通过获取多个图像集获得的，每个图像集的回波时间略有不同。T2 映射数据以颜色编码图的形式直观显示，与T1rho 成像呈现方式相同[8]。在关节软骨中，T2 弛豫时间取决于胶原蛋白含量和胶原纤维的取向。健康软骨中的水被排列有序的胶原纤维基质束缚在适当的位置，从而能够快速脱相，得到较低的T2 值；OA 发生时，软骨中的胶原纤维变得混乱，流动水含量增多，导致T2 值升高[9]，T2 值与软骨基质退化的严重程度正相关[10]。

与T2 类似，T2*采用梯度回波信号代替自旋回波信号，扫描时间更短，成像更快，可以直接获取多个梯度回波，并且不需要重新聚焦脉冲。T2*成像的局限在于T2*受回声、扩散和磁化传递等因素干扰较多，难以进行T2*值的多中心比较[11]；并且对组织界面和植入物会产生伪影，对魔角效应也更敏感[12]。T2 和T2*都可以间接反映关节软骨内的水含量和胶原纤维结构[13]。

2.3 延迟增强软骨MRI（dGEMRIC） dGEMRIC 技术需要注射静脉造影剂钆（Gd），造影剂的扩散时间取决于软骨的厚度，一般在负重软骨中约需1～2 h。待造影剂完全扩散到软骨基质，再使用T1 扫描，计算dGEMRIC 值。其原理是：PGs 和GAGs 具有带负电的羧酸和硫酸根基团，钆（Gd）在软骨中也带负电荷，因此被PGs 和GAGs 排斥。当软骨基质降解退化时，造影剂在软骨中的浓度增加，Gd 的浓度对T1 值有直接影响，可反映软骨基质的状态[14-15]。dGEMRIC技术的灵敏度和特异性很高，但临床使用时需考虑造影剂剂量、患者的全身状况（如肾功能不全）等限制条件，目前还未作为常规检查方法使用。

2.4 GAG 的化学交换饱和转移成像（gagCEST） GAGs 中的酰胺基和羟基可分别与水质子发生共振，其中羟基与水的共振频率差异更大，并且浓度更高、交换速度更快，可用于测量GAGs 的浓度。CEST 序列是由长时间的射频（RF）和图像采集组成的，如果在溶质质子的相同频率范围上施加RF，溶质质子将达到饱和，与水中质子进行交换，传递磁化。在射频期间，交换过程会发生几次，从而可以测量磁化强度的差异，磁化强度与组织中GAGs 的浓度成正比。GagCEST 成像效果受磁场强度和信噪比的影响，需要高磁场（7.0T 扫描仪）才能获得足够的信号[16]。7.0TMR 扫描仪仍未广泛使用，GagCEST 技术的普及受到限制，但其简单、直观的成像方式为研究者提供了更多的便捷和可行性，在现有研究中往往作为T1rho 或T2 成像的补充技术应用。

2.5 钠成像 钠离子浓度与软骨中PGs 的浓度直接相关，又与固定的电荷密度和GAGs 含量相关。其原理是：钠离子的原子核具有四极矩，它与周围的电场梯度相互作用，产生复杂的弛豫过程，致T1 和T2 弛豫时间的变化[17]。不足之处是软骨中的钠含量较低，比软骨中质子的浓度低几百倍，质子成像况且需要7.0T 的场强，钠成像则需超高场的扫描仪，对设备的要求非常高。再加上钠核自旋的MR 接受度低，且横向弛豫时间非常短，导致图像的灵敏度低、信噪比低、分辨率低、采集时间较长（15～30 min）[18]。

2.6 弥散加权成像（DWI）和弥散张量成像（DTI） 与T2成像原理相似，由于水分子受到周围其他大分子的限制，从而产生相互作用，可测得的参数为表观弥散系数（ADC）。因此，测量软骨基质中水分子的ADC 可以用来推断软骨组织的生化结构。DWI 使用一组成对的磁场梯度脉冲，这两个脉冲具有相同的持续时间和幅度，并由一个延迟时间（D）隔开，来探测原子核在所施加的磁场梯度方向上的运动。成对的梯度脉冲可使磁化强度从已在D中弥散的原子核移相，从而导致信号衰变[19]。DTI 是基于DWI 的另一种技术，可通过软骨基质结构评估水的流动方向。正常软骨结构使水有规律地改变流动的方向，而各向异性的变化可以表明软骨中胶原纤维结构的变化[20]。弥散成像可以作为其他评估软骨技术的补充定量技术。

3 MR 技术用于软骨成像研究进展

3.1 关节软骨定位及形态成像 定量MR 技术多数都基于T1rho 和T2 的原理，其二者的值在软骨中呈现的变化为定量评估软骨形态奠定了基础，结合dGEMRIC、gagCEST 等技术，可依据生理变化从图像中分割出软骨。目前用于软骨划分的方法有：手动、半自动和自动，手动一般由专家完成，在每张图像上手动分割软骨非常繁琐耗时，且不同观察者间的误差较大。半自动分割的工作量较小，利用基于方向梯度的拐点变化，可提升灵敏度和特异性，但观察者之间的误差与手动相同。为了消除观察者之间和观察者内部变异性造成的误差，许多研究人员提出了自动分割技术，例如多核、多对比度、多层次和基于多对象的技术，无需人为干预就可从MR 图像中分割出软骨，但最初都需要大量训练数据进行学习。现有技术需要近1 h 才能从整个膝关节MR 图像中分割出软骨[21]，尽管耗时较长，若要对软骨病变进行监测或对缺损部位进行手术修复，软骨形态成像是必要的。

在骨软骨交界区，胶原纤维较少而水的含量多，T2 值的变化具有优势。相关研究表明，从软骨深层向浅层移动的过程中，T2 值有变化；且从一个关节表面的中心向其边缘移动时，T2 值也相应变化。例如，在膝关节中，股骨髁前缘和后缘的软骨比位于中心的软骨T2 值要高[7]。除了研究较为广泛的膝关节，在肱盂关节（非承重关节）中也发现，肱盂关节表面的软骨T2 值高，并且随着深度增加而降低[22]。T2 成像还能识别部位相近却来源不同的软骨。例如，在膝关节中可以识别和区分股骨和胫骨软骨。Liu 等[23]发现胫骨平台软骨的T2 值普遍低于股骨软骨，在子区域中，胫骨外侧平台的软骨T2 值最低，股骨滑车区域的软骨区域T2 值最高；内侧半月板的T2 值也显著低于外侧半月板。

T1rho 序列对生化变化较T2 更敏感，有研究在OA 患者中发现，内翻组股骨内侧软骨子区域的T1rho 值明显高于外翻组中任何其他软骨子区域，提示临床OA 患者的股骨软骨区域定位与T1rho 值之间存在一定关联[24]。关于髋臼撞击的研究显示，将有无畸形的髋部进行对比，具有畸形的髋部整个负重软骨的平均T1rho 值显著高于无畸形的对照组[25]。在实际应用中，同一次成像中T1rho 或T2 值的相对变化能辅助定位软骨病变，但由于不同仪器的成像参数不同，不建议直接使用其绝对值进行比较。

3.2 术后软骨修复 MR 定量技术不仅可以定期评估术后软骨修复的质量，还可以观察软骨缺损的填充状态，并能同时检测到潜在的并发症（软骨分层或肥大等）[26]，相比于关节镜，MR 技术无创、简便，可多次重复进行，如今随访研究中常用的检查手段。目前，软骨修复的成像特征还在摸索和完善中，主要指标有骨软骨缺损的程度、移植物信号强度、外周软骨和骨界面的嵌合度、软骨下骨的变化（如水肿）以及滑膜炎的存在等[27]。

关节周围手术术后软骨修复的情况同样备受关注。前交叉韧带（ACL）撕裂所致膝关节不稳定会使后内、外侧膝关节间室受到的应力增加，近一半ACL 撕裂患者会进一步发展为膝关节创伤性OA[28]。几项研究显示了对于ACL修复重建术（ACLR）对软骨的T1rho 图像变化，发现在损伤后初期（≤2年），各区域T1rho 值显著升高[29]。在T2的研究中，患者的膝关节内侧髁软骨的T2 值同样相对升高[30]。另有实验进行了长时间的随访（>6年）[31]，在随访早期，T2 值由于胶原蛋白基质降解和含水量增加而增加。然而，当存在晚期软骨形态缺陷时，T2 图像显示进一步的软骨降解受到限制。从而证实了负重部位在进行ACLR 前后的T2 值的变化过程。胫骨高位截骨术（HTO）在术中植入了金属固定装置，对MR 检查带来一定的挑战。Joost 等对HTO 术中常用金属装置：钛板和钴铬钉，在术前及术后进行T2 成像，发现钛材料引起的中度伪影，不影响在所有软骨区域中进行准确的T2 值测量。与钛材料相比，钴铬钉产生的伪影范围更大，导致了胫骨外侧和股骨负重区的软骨ROI 的变形，所以无法在这些区域中分割软骨以计算T2值[32]。髋关节置换术后的金属伪影也主要是由钴铬合金材料造成的[33]，因此可能对MR 成像带来影响。

4 小结

OA 作为老年病，早诊早治尤为重要。MR 成分成像技术使软骨的生化及结构可视化，能发现在普通MR 中很难检测到的软骨病变，有利于早期诊断，改善老年群体生存质量。本文介绍及评估了用于软骨成分成像的先进MR 技术，并对软骨定位、形态成像、软骨治疗术和一些关节周围手术术后的软骨修复情况的MR 成像特征作比较和总结。T1rho、T2 成像等较为成熟的技术，已被广泛应用于临床研究。此外，还有活体加压MR 软骨成像技术也值得关注，它是将负荷装置与MR 成像仪器相结合，可以模拟人体运动时软骨中的生化变化。由于这些技术较新，各类研究尚无对OA 诊断的统一标准，也缺乏对影响因素的考察，例如软骨的受力情况、表面有无滑液浸润、空间位置不同等因素，都可导致MR 成像结果的变化。但现有研究已足够证明，MR 成分成像技术已成为评估软骨质量、定位软骨病变、诊断软骨疾病的优势技术，存在的不足与未知也将是今后研究的重点方向。