双重滤过血浆置换治疗高脂血症胰腺炎的临床效果观察

刘 立 王 冠 赵鑫宇 刘景院 纪 宇 刘 勇 韩 威 翁以炳 李 昂*

(1. 首都医科大学附属北京地坛医院重症医学科，北京 100015； 2. 首都医科大学附属北京潞河医院重症医学科，北京 100149； 3. 首都医科大学附属北京潞河医院普外科，北京 100149)

高脂血症性胰腺炎(high triglyceride acute pancreatitis, HTG-AP)是由高三酰甘油血症(high triglyceride，HTG)诱发的以胰腺损伤为主的多脏器功能障碍疾病。其中，三酰甘油(triglyceride, TG)>1 000 mg/dL 的HTG-AP为重症高脂血症性胰腺炎。研究[1]显示，TG浓度>500 mg/dL就有发生急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)的危险，当TG浓度>1 000 mg/dL时，HTG-AP的发生率更高。随着我国居民饮食结构的改变，HTG-AP发病率近年来有明显增高趋势，目前是仅次于胆源性和乙醇性的第3大致病因素[1-2]。研究[3]显示，对于重度HTG-AP患者，及时降低三酰甘油(triglycerides,TG)浓度对减轻胰腺损伤、防止并发症、促进脏器功能恢复是有益的。

近年来，Joglekar等[4]采用双重滤过血浆置换(double filtration plasmapheresis，DFPP)的方法治疗HTG-AP取得了不错的治疗效果。该方法是利用两级孔径不同的血浆分离器，将脂蛋白等大分子物质高效清除，达到迅速降低血浆中TG、同时高效清除炎性反应因子，以终止HTG-AP的炎性反应进程，从而达到及时控制HTG-AP的病情和减少并发症的目的。DFPP的用量仅为常规血浆置换的五分之一，没有明显增加血液制品应用的负担。然而，有关DFPP对HTG-AP的治疗效果学术界目前仍有争议，主要集中在与传统的葡萄糖胰岛素治疗方法相比，DFPP是否能改善HTG-AP近期主要治疗效果指标和预后。本研究旨在对DFPP治疗HTG-AP的近期疗效和预后进行评价，为DFPP的功效提供佐证。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以首都医科大学附属北京潞河医院收治的HTG-AP患者为研究对象，其中2015年9月至2017年8月期间的患者为胰岛素组；2017年9月至2021年3月期间的患者为DFPP组。纳入标准：①符合《2013中国急诊急性胰腺炎临床实践指南》[5]的诊断标准；②重度高三酰甘油血症(TG≥1 000 mg/dL，11.3 mmol/L);③获得患者知情同意。排除标准：①存在肝素抗凝禁忌证；②存在血浆置换禁忌证；③存在高脂血症以外的其他急性胰腺炎的病因；④未获得患者知情同意。本研究方案得到首都医科大学附属北京潞河医院伦理委员会批准(批准号2021-LHKY-021-01)。

1.2 治疗方法

所有患者按照急性胰腺炎诊治指南[5]，给予禁食水、抑制胃酸分泌、抑制胰腺分泌和胃肠外营养支持、抗凝(低分子肝素)、液体支持等治疗。

1.2.1 胰岛素组

采用强化胰岛素治疗，胰岛素，以0.1～0.3 U·kg-1·h-1的速度静脉内给予、联合使用5%葡萄糖氯化钠将血糖维持在8.3～11.1 mmol/L 。每12～24 h检查TG浓度，并根据需要调整胰岛素剂量[6-7]。

1.2.2 DFPP组

采用DFPP适应证为TG≥1 000 mg/dL(11.3 mmol/L)。应用日本旭化成公司ACH-10血液净化机，一级膜采用OP-08W普通血浆分离器，二级膜采用EC-50W成分血浆分离器。DFPP开始前在颈内静脉或股静脉建立双腔高流量血管通路。血流速度设置80～150 mL/min，一级膜的血浆分离流量设置为25 mL/min，控制一级膜的跨膜压跨模压(transmembrane pressure，TMP)≤100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；二级膜的血浆滤过流量设置为20 mL/min，废弃血浆流量目标为5 mL/min。采用普通肝素抗凝，首剂量0.5～1.0 mg/kg，追加剂量10～20 mg/h持续性静脉输注，调整肝素剂量保持活化的全血凝固时间(activated clotting time of whole blood, ACT)在180～220 s。治疗目标血浆置换量=65×体质量(kg)×(1-血细胞比容)mL×0.2，每次治疗400～600 mL，以等量血浆作为置换液。DFPP每次治疗时间 2～3 h。

1.3 资料收集

(1)基础资料：包括人口学特征、生命体征、临床症状和体征、既往疾病史、胰腺炎相关危险因素等数据。(2)DFPP治疗前后变化：包括症状体征，血常规，血浆淀粉酶、脂肪酶、TG、C反应蛋白(C creation protein,CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等浓度，以及开始DFPP距发病的时间。(3)治疗前及治疗后第3天的腹部CT。(4)治疗前后的疾病严重程度评分：急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring system,APACHE Ⅱ)评分。

1.4 诊断标准

(1)急性胰腺炎诊断和分级标准：参照《2013 年急性胰腺炎临床实践指南》[5]标准，记录纳入病例的严重程度分级(轻症急性胰腺炎：无器官衰竭、无局部或全身并发症；中度重症胰腺炎：器官衰竭48 h内可以纠正、有局部或全身并发症；重症胰腺炎：持续器官衰竭>48 h。局部并发症包括：急性液体积聚、急性坏死物积聚、胰腺假性囊肿、包裹性坏死和感染性胰腺坏死等；全身并发症主要指器官衰竭。

(2)重症HTG-AP诊断标准：TG浓度>1 000 mg/dL(11.3 mmol/L)且符合AP的诊断标准三条中的两条(腹痛、血清脂肪酶>3倍、影像学特征性表现)，并排除其他原因引起急性胰腺炎的病因。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组基线资料比较

最终纳入符合本研究标准的病例69例，其中胰岛素组24例，男性15例，女性9例，患者平均年龄(38.1±7.3)岁，入院诊断轻度AP患者7例，中度AP患者12例，重度AP患者5例；DFPP组45例，其中男性28例，女性17例，平均年龄(37.9±8.1)岁，入院诊断轻度AP患者15例，中度AP患者23例，重度AP患者7例。两组间各项基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 DFPP组和胰岛素组基本资料

2.2 治疗情况

DFPP组45例患者均在就诊(5.1±3.7) h内开始DFPP治疗，每例患者均进行一次治疗，平均治疗时间(2.5±1.2) h，平均血浆置换量(1 542±307) mL，每次治疗开始至TG降至3.71 mmol/L以下时需要的时间为(6.7±3.3) h。重症医学科停留时间为(4.5±3.3) d，平均住院日为(7.5±6.2) d。

胰岛素组24例患者在就诊(3.5±1.0) h内开始治疗，每例患者均使用普通胰岛素静脉持续泵入，同时静脉点滴5%(质量分数)葡萄糖以维持血糖在8.3～11.1 mmol/L。每次治疗开始至TG降至3.71 mmol/L以下时需要的时间为(44.1±11.6) h。重症医学科停留时间为(7.4±2.5) d，平均住院日为(11.4±5.7) d。

DFPP组在降低TG所需时间、ICU停留时间、住院时间的3项指标方面均明显优于强化胰岛素治疗组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 DFPP组和胰岛素组对HTG-AP的总体疗效比较

2.3 治疗效果评价

DFPP组和胰岛素组在腹痛、腹胀的72 h缓解率分别为86.7%(39/45)和29.2%(7/24)，组间比较差异有统计学意义(χ2=6.391，P=0.018)。

在治疗后，DFPP组胆固醇(cholesterol,CHO)从治疗前(13.25±7.13) mmol/L降至治疗后的(3.12±1.02) mmol/L，胰岛素组为开始时的(16.02±5.13) mmol/L降至(5.13±1.42) mmol/L；其他指标，如胰腺损伤指标血浆淀粉酶(blood amylase,AMY)、脂肪酶(lipase,LIP)和炎性反应指标外周血白细胞(white blood cells, WBC)、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α等，DFPP组也明显优于胰岛素组, 组间比较,差异均有统计学意义(表3、表4)。

表3 DFPP组和胰岛素组在治疗HTG-AP的血脂和胰酶指标变化Tab.3 Changes of blood lipids and pancreatin indexes in the DFPP group and the insulin group in the treatment of HTG-AP

表4 DFPP组和胰岛素组在治疗HTG-AP的血液生化和炎性反应因子指标变化

2.4 治疗安全性评价

DFPP组和胰岛素组在治疗实施过程中患者生命体征稳定，没有发生血压和心率变化，患者耐受良好。DFPP过程中，未发生设备故障，未发生TMP异常和体外循环的凝血。DFPP治疗前后血红蛋白(hemoglobin,HB)、白蛋白(albumin,ALB)和凝血功能均未见明显变化。DFPP治疗后24 h内，未见过敏反应、出血等不良事件。

3 讨论

高三酰甘油血症是仅次于胆石症和乙醇之后[8-10]，导致胰腺炎的第三大病因。我国的健康大数据[5]显示约有1.7亿人患有高脂血症。HTG-AP的临床表现、并发症和病程与其他类型的急性胰腺炎并没有很大区别，在病理学上，可以是水肿、出血和坏死等。重症高脂血症性胰腺炎之所以引起临床的重点关注，是因为这种类型的胰腺炎不仅会导致多器官系统损害、而且与TG的明显升高相叠加，会使本病的临床表现相对于其他类型的胰腺炎更为变化莫测。据文献[11]报道，严重的HTG导致AP的发生率为1%～14%，临床公认的发生AP的HTG阈值是1 000 mg/dL (11.3 mmol/L)[12-13]，而当HTG高于2 648 mg/dL(29.4 mmol/L)时，重症高脂血症性胰腺炎患者的病死率达到8.4%[14]。因此，如果早期不迅速降低TG，可能给临床治疗和患者预后带来严重影响。

重症高脂血症性胰腺炎急性期时如何处理TG，目前尚存在争议。研究[15-19]显示，DFPP和胰岛素治疗对降低血清TG均有效。主张积极应用血浆置换治疗的研究[20-24]认为血浆置换能快速、有效地降低血清TG，从而改善患者的进程和预后。另一方面，也有研究[25-27]对应用血浆置换治疗持谨慎观点，认为HTG-AP是一种自限性疾病因而无需进行血浆置换这种相对复杂且昂贵的治疗；DFPP相对于在降低病死率方面并不优于强化胰岛素治疗方法，以及DFPP方法较强化胰岛素治疗方法似乎有着更多的并发症。

本研究结果表明，DFPP方法能够在24 h内将TG降低至11.1 mmol/L以下、其他血脂成分也迅速降低，同时还能更快速的降低血白细胞、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性反应细胞和炎性反应因子浓度，缩短炎性反应因子对机体的作用时间和强度，从而快速改善症状，减少重症医学科停留时间和住院时间。在降低TG所需时间、ICU停留时间、住院时间的3项指标，DFPP组均明显优于胰岛素组(P值分别为<0.001、0.014、0.022)，其中TG下降至3.71 mmol/L以下所需的时间，DFPP组明显少于胰岛素组(P=0.001)；DFPP组外周血WBC、hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性反应指标均较胰岛素组在下降速度和幅度上明显优于胰岛素组(P<0.01)。比较而言，强化胰岛素治疗方法在以上方面的表现均不及DFPP组，且发生肾功能损伤需CRRT治疗的患者数量是DFPP组的两倍。此外，两组在性别、年龄、重症HTG-AP病情严重程度等方面差异无统计学意义(P>0.05)。在实施过程中，患者生命体征稳定，耐受良好，未见过敏反应、出血等不良事件，提示两组治疗安全性均良好；就临床症状缓解程度而言，DFPP组明显快于胰岛素组。

因此，就本研究的结果而言DFPP是一种安全、高效的控制重症HTG-AP的治疗方法。另外，强化胰岛素治疗方法组的APACHEII评分较低、而组中需CRRT患者例数和时间却均高于DFPP组，可能提示强化胰岛素治疗方法可能并不完全适合HTG-AP者，只适用于不适宜使用血制品的HTG-AP患者。

综上所述，重症HTG是影响HTG-AP临床过程的高危因素，及时纠正重症HTG对改善患者AP的进程有着非常重要的意义。DFPP是目前最为快捷、有效地降低TG的措施，它对严重HTG-AP的疗效取决于治疗措施实施的早晚；DFPP在快捷、有效地降低血脂阻断HTG-AP可能的恶性进程的同时一定程度上避免了大量应用异体血浆的弊端。对于技术成熟的大型医疗机构，应尽早使用DFPP方法对重症HTG-AP进行治疗。