1例乳腺化生性癌诊治过程及文献回顾

陈樟荥，杨毅，时光喜，赵鹏玲，宋爱莉

1山东中医药大学第一临床医学院，济南 250014

2山东中医药大学附属医院乳腺甲状腺外科，济南 250011

1 病历资料

患者女，39岁，于2020年10月扪及右乳外上肿块，约“核桃”大小，于山东中医药大学附属医院门诊行右乳肿块穿刺后，考虑为“（右）肉芽肿性乳腺炎”，经保守治疗未见明显好转。2020年12月1日因“发现右乳肿块1月余”收入山东中医药大学附属医院。既往史：急性早幼粒细胞白血病、梅毒病史（已治愈十余年）。入院查体：右乳皮色红，皮温略高，右乳外上象限扪及一肿块，大小约10 cm×8 cm，质硬，界尚清，活动度差，伴压痛；双乳头无凹陷、溢液，双腋下及锁骨上未扪及明显肿大淋巴结。影像学检查：入院后复查乳腺彩超显示，右乳外上探及4.67 cm×3.16 cm囊实性结节，内可见小片状无回声区及强回声光斑（图1），乳腺影像报告与数据系统（breast imaging-reporting and data system，BI-RADS）分级为4a级；乳腺增强MRI检查显示，右乳外上象限及中部不规则结节影，多发异常信号，大小约4.2 cm×3.9 cm（图2），BI-RADS-MRI分级为4c级，考虑炎性病变。因患者前期对症治疗无效，结合影像学检查，考虑右乳肿瘤，故行胸部+上腹部增强CT、颅脑MRI、骨扫描检查，均未见明显异常。

图1 乳腺彩超图像

图2 乳腺MRI图像

2020年12月2日，患者于局部麻醉下行右乳穿刺，抽取30 ml血性黏稠样组织，组织内可见碎屑样瘤体组织，病理结果显示，（右乳肿块组织）乳腺纤维腺瘤，间质胶原化、出血及急慢性炎。2020年12月4日于全身麻醉下行右乳肿块切除术，术中快速病理显示，右乳腺浸润性癌伴鳞状上皮化生，遂行右乳腺癌改良根治术。术后常规病理结果显示：（右侧）乳腺化生性癌，以鳞状细胞癌（中分化，约90%）为主，伴高级别导管内癌（约5%），部分为微乳头状癌（＜5%），少量为纤维肉瘤（约1%），囊实性，肿块面积为15.5 cm×12.0 cm。腋窝淋巴结（6/23枚）可见肿瘤细胞转移，转移成分为鳞状细胞癌。鳞状细胞癌组织免疫组化结果显示：雌激素受体（estrogen receptor，ER）（-）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）（-）、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-）、雄激素受体（androgen receptor，AR）（-）、Ki-67（+，30%）、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）5/CK6（+）、p63（+）、CK8/CK18（-）、巨大囊肿病液体 蛋 白 -15（gross cystic disease fluid protein-15，GCDFP-15）（-）、p53（+，40%）、GATA 结合蛋白-3（GATA binding protein-3，GATA-3）（-）、p120（+）、钙调节蛋白（calponin，CPN）（-）、CD34（未查见血管内癌栓）、D2-40（查见淋巴管内癌栓）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（+）。诊断：右乳腺高级别化生性癌，pTNM，ⅢA期。给予注射用紫杉醇（白蛋白结合型）+注射用洛铂+曲妥珠单抗（TPH）方案化疗，联合放疗。

2 讨论

乳腺化生性癌（metaplastic carcinoma of the breast，MBC）是一种罕见的侵袭性和相对难治性肿瘤，多为三阴性，即ER、PR和HER2受体表达均为阴性，与传统的三阴性侵袭性肿瘤相比，MBC患者的预后更差。研究发现，MBC通常表现为上皮-间 充 质 转 化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的分子改变、表皮生长因子受体扩增、磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称 AKT）信号通路抑制细胞增殖、WNT/β-catenin信号通路与反式激活受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）信号通路间复杂的相互作用、淋巴细胞浸润、EMT和诱导转移、细胞周期失调。MBC具有遗传异质性，携带体细胞突变，最常见于TP53、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚单位（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）和磷酸酶张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）突变，也与程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）过表达和肿瘤浸润淋巴细胞相关，提示内源性免疫应答反应，是免疫治疗的依据。MBC由导管、鳞状和（或）软骨样、梭形成分组成，鳞状细胞癌是最常见的组织学亚型。WHO进一步将MBC分为低度恶性腺鳞癌、纤维瘤样化生性癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌、间叶分化的化生性癌、混合性化生性癌和肌上皮癌。

乳腺原发性鳞状细胞癌（primary squamous cell carcinoma，SqCC）是一种罕见的恶性肿瘤，占浸润性乳腺癌不足0.1%，理论上由导管肿瘤细胞的鳞状上皮化生发展而来。SqCC的确诊需要满足以下标准：①超过90%的恶性细胞为鳞状细胞；②未涉及覆盖的皮肤或乳头；③除外其他部位的原发性SqCC。SqCC多具有侵袭性、激素受体阴性和治疗难治性，患者预后较差。自1908年首例SqCC被报道以来，SqCC的报道一直较少，因此，临床治疗仍有待进一步规范。

乳腺导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）又称为导管内癌、导管上皮内肿瘤，具有进展为浸润性导管癌的倾向，有报道显示，40%的DCIS会进展为浸润性导管癌。高级别DCIS进展为浸润性导管癌和局部复发的风险明显高于非高级别DCIS。DCIS发生于终末导管小叶单位，通常起源于一个导管束，可沿导管系统进行播散，既可位于近乳头的大导管内，也可位于远离乳头的小导管内，临床相对少见，约占所有乳腺癌病理类型的3.66%。DCIS发病高峰年龄为40～60岁，临床多没有明显症状，约10%的患者可触及肿块，偶有乳头溢液。

乳腺浸润性微乳头状癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）是一种具有侵袭性的肿瘤亚型，由Fisher等首次描述，1980年，Petersen确定其为浸润性乳腺癌的一个亚型。IMPC以肿瘤细胞团为特征，其周围有形态上的间质裂隙，没有真正的纤维血管。目前，IMPC被认为是浸润性导管癌的侵袭性变体，占所有浸润性乳腺癌的2%～8%。

硬化性上皮样纤维肉瘤（sclerosing epithelioid fibrosarcoma，SEF）是纤维肉瘤的一种罕见的、明显的变体，1995年由Meis-Kindblom等首次报道，SEF镜下特征为上皮样成纤维细胞排列成丝、索、巢和片状，嵌入致密硬化和玻璃样变性的间质中。SEF主要累及深部软组织及下肢，其次为上肢、肩部、躯干、头颈部。SEF最常见的表现是持续不同时间的肿块，1/3的患者伴有近期增大和疼痛。通常来讲，SEF通常边界清楚，切面白色且坚硬，镜下SEF呈低级别组织学，由小至中等大小的上皮样细胞组成，坏死灶少见，有丝分裂率低。研究显示，局部复发（＞50%）和远处转移扩散（40%～80%）的发生率相对较高。局部广泛切除是SEF的首选治疗方案，但辅助放疗或化疗的作用仍存在争议。

MBC患者最初多以“肉芽肿性乳腺炎”接受治疗，最后确诊为乳腺癌，肉芽肿性乳腺炎的临床表现、MRI征象与乳腺癌相似，诊断与鉴别诊断困难，误诊原因包括以下三个方面：①初期表现为局部红肿疼痛，考虑炎症。②彩超、MRI检查提示炎性团块且肿块是囊实性的，如Liu等对18例乳腺鳞状细胞癌患者进行超声检查发现，所有肿块均显示内部回声不均匀，12例患者为实性成分，6例为实性和囊性成分；肿块多呈不规则形（16/18）；疑似恶性肿瘤的表现如角缘（8/18）和后声影（4/18）并不常见，而多见良性生长相关的表现，如边界光滑（10/18）和后声增强（8/18）；乳腺鳞状细胞癌的X线表现无特异性，可见不规则分叶状肿块，边缘轮廓不清，可能含有微钙化。③门诊细胞学穿刺诊断效果差，但对症治疗可缓解。

部分学者认为，应首选以铂类为主的化疗方案治疗乳腺鳞状细胞癌。且紫杉类药物是肿瘤化疗的基石药物，国内外临床指南均推荐紫杉醇作为乳腺癌的一线治疗药物。因本例患者的主要肿瘤细胞成分为鳞状细胞，HER2表达阴性，且患者的经济压力较大，故采用曲妥珠单抗靶向治疗。本例患者病理成分以鳞状细胞癌为主，伴高级别导管内癌、微乳头状癌、纤维肉瘤，评估病情后选择TPH方案化疗。患者既往白血病病史，查阅相关文献发现，乳腺癌与白血病间可能存在一定关系。Hall等和Kara等的研究表明，乳腺癌易 感 基 因 2（breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）突变与血液恶性肿瘤的发生风险密切相关，且t（15；17）易位中17号染色体上的断裂点位于或靠近

BRCA2

的位置。

髓系肉瘤是急性白血病在各种髓外部位的表现，占所有病理类型的2.5%～9.1%。髓系肉瘤在骨髓增生性疾病过程中可以观察到，尤其是在慢性髓性白血病和骨髓增生异常综合征中。在某些罕见情况下，髓系肉瘤可以在白血病或其他疾病的临床症状出现之前被发现。乳腺髓系肉瘤极为罕见，异常的临床表现可能导致延误诊断和治疗。有研究显示，17%的患者在骨髓浸润前出现孤立性乳腺白血病，18%的患者在白血病过程中累及乳房，42%的患者在治疗或干细胞移植后发生乳房白血病。

一般MBC肿块常可触及，活动度尚可，体积较大，在乳腺X线片中呈类圆形或椭圆形肿块，边缘局限。考虑到MBC的异质性，穿刺活检可能无法进行准确的术前诊断。McCart等的研究表明，混合性化生性癌是所有MBC中预后最差的，且大部分激素受体表现为阴性，内分泌治疗无效，而化疗能延长其总生存期，故推荐以铂类为基础的化疗。Tseng和Martinez研究表明，辅助放疗改善了接受MBC治疗的所有患者的总生存期和疾病特异性生存期，且与进行的手术类型无关（乳房肿块切除术与乳房切除术）。

综上所述，MBC临床特征缺乏特异性，容易误诊，且患者的预后较差，需引起高度重视。