浅谈谭煌英教授中西医结合治疗 1型胃神经内分泌肿瘤的临床经验△

韩登，李远良，陈莹莹，窦豆，谭煌英

1北京中医药大学研究生院，北京 100029

2中日友好医院中西医结合肿瘤内科，北京 100029

胃神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）是一种起源于胃神经内分泌细胞的罕见肿瘤。近年来，由于对此病认识的提高和胃肠镜的广泛应用，胃NEN的发病率出现了明显增长。根据美国国家癌症研究所监测，流行病学和最终结果数据库（the Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据报道，胃NEN发病率从1973年的0.025/10万提高到2012年的0.450/10万，39年增长近18倍。胃NEN具有较强的异质性，根据不同的病因及病理可分为不同的亚型。临床中，胃NEN作为胃神经内分泌肿瘤的统称，包括分化良好的1～3型胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine tumor，G-NET）和分化差的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。其中1型G-NET较为常见，占G-NET的70%～80%。1型G-NET患者多数伴有症状，如饭后饱胀、嗳气、头晕、乏力、腹部不适等，内镜下多表现为胃底或胃体多发小的息肉样病灶，罕见淋巴结转移及远处转移，内镜下治疗为主要的治疗方式，但术后相对容易复发。谭煌英教授观察到1型G-NET的中医证型多属肝郁脾虚，以培土运脾、扶正抑瘤为治疗的基本方法，运用自拟方疏木六君子汤治疗1型G-NET在临床中取得较好的效果。本文通过总结经验，论述谭煌英教授对1型G-NET的中西医结合治疗特色。

1 现代医学诊治 1型G-NET

1.1 发病机制

1型G-NET主要与A型慢性萎缩性胃炎相关。A型慢性萎缩性胃炎长期存在，引起胃壁细胞破坏，胃酸缺乏，胃内pH值升高，负反馈刺激胃窦G细胞增生，过度分泌胃泌素，导致高胃泌素血症。胃泌素对胃底或胃体肠嗜铬样细胞（enterochromaffin-like，ECL）生长具有营养作用，长期高胃泌素血症导致ECL细胞过度增殖，再经过基因突变、环境因素等影响，导致异型增生，逐渐发展为ECL细胞肿瘤。

1.2 治疗手段

根据2016版欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南，多数1型G-NET患者推荐内镜下切除治疗并随访；对于极少数肿瘤侵及肌层或发生淋巴结转移患者，建议外科手术治疗。内镜下治疗并随访为1型G-NET的主要治疗方法，而对于内镜下切除的处理方式，国内外专家并无统一。目前分为“激进派”和“保守派”，前者主张肿瘤直径≥0.5 cm的较大病灶进行内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissecfion，ESD）或内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR），且内镜下钳除所有可见的小病灶；后者主张只对≥1 cm的病灶给予内镜下切除，对于胃内＜1 cm的病灶进行内镜随访。

1型G-NET内镜治疗后相对容易复发（胃内病灶增大、数目增多），因此需要定期胃镜随访。目前生长抑素类似物（somatostatin analogues，SSA）被证明可以预防肿瘤复发，SSA既可以抑制胃窦G细胞胃泌素的过度分泌又具有抗肿瘤增殖的作用。Merola等观察了33例接受内镜下治疗的1型G-NET患者，中位随访时间46个月，约有60%的患者在内镜切除后复发。Panzuto等收集137例1型G-NET患者，初次内镜治疗后1年内复发率高达65%。有研究表明，1型G-NET内镜下治疗后使用SSA（兰瑞肽和奥曲肽），中位随访34个月后观察到的累积复发率为30.2%，最常见的不良反应是腹部不适、胆石症、腹泻、疲劳、体重减轻等。Campana等观察到，在1型G-NET患者中，接受SSA治疗患者的疾病复发率为26.3%。综上所述，可以看出1型G-NET单纯内镜下治疗后复发率较高，予SSA治疗后复发率降低。对于内镜下表现为多发较小病灶的1型G-NET患者，可考虑使用SSA治疗。虽然SSA治疗可以降低患者的复发风险，但患者的临床症状并不能得到改善，甚至可以引起胃肠功能紊乱、血糖升高、胆结石等不良反应。目前国内外指南并不推荐常规使用SSA预防1型G-NET的复发。

1.3 谭煌英教授治疗经验

内镜下切除为1型G-NET的主要治疗方法，但对于内镜下切除的处理方式，谭煌英教授主张内镜下切除≥0.5 cm的较大病灶，其余较小病灶可暂不处理，随访观察（图1）。外科手术适用于肿瘤较大、侵及肌层或有淋巴结转移等极少数情况。对于内镜下切除后复发的患者，建议患者再次行内镜下切除。SSA（奥曲肽、兰瑞肽）可以选择性用于部分1型G-NET患者，谭煌英教授主张SSA用于内镜下多发或切除后反复复发或伴有焦虑症状的患者，且建议SSA长期间断使用，主张患者连续使用12个月，间断6～12个月。谭煌英团队收集了7例内镜治疗后复发的1型G-NET患者，内镜下切除复发病灶后，使用醋酸奥曲肽20～30 mg/28 d肌内注射治疗，结果7例中有1例患者复发。研究表明，SSA对于内镜下切除后复发且病灶较多、较小的1型G-NET患者，可以替代内镜下切除治疗，作为一种较为保守的治疗方式，降低肿瘤复发风险。

图1 1例典型 1型G-NET患者的胃镜下表现

2 中医药论治 1型G-NET

2.1 1型G-NET的中医认识

多数1型G-NET患者是由于早期饮食不节、过度劳累、情志失调等因素慢性致病。在临床中，谭煌英教授通过辨证与辨病结合，发现1型G-NET常见临床辨证为“肝郁脾虚”证。患者多出现脘腹隐痛或两胁胀痛、喜温喜按、急躁易怒或忧郁寡欢、口苦、嗳气、食后胀甚、腹胀纳呆、少气懒言、乏力、大便难或便溏、舌淡苔薄白或腻、脉弱或弦。中医认为，肝木之气，在味为酸。I型G-NET患者往往肝气郁滞，故酸味不能畅行，表现为胃酸缺乏，木气不能疏土，症状见脘腹不适。脾主运化，脾气虚弱，则运化失常，气、血、精、液生化无源，症见纳少、腹胀，食后尤甚，大便溏薄，肢体倦怠，少气懒言，面色萎黄，形体消瘦等。脾气不健，气血亏虚，人体易病，就如李杲《脾胃论·脾胃盛衰论》所说：“百病皆由脾胃衰而生也。”故见气血两虚的症状，一旦气血失调，气郁不舒，血行不畅，导致气滞血瘀，瘀结日久，必成积聚。另外，情志过极、饮食不节、劳倦过度等皆可使脏腑功能失调，水液代谢发生障碍，以致水液停滞、痰湿凝聚。痰湿凝聚在1型G-NET形成过程中不可忽略。

2.2 1型G-NET的中医治疗

1型G-NET单纯内镜治疗，患者复发率较高；部分患者联合SSA治疗，虽然可以显著降低肿瘤复发率，但是无法改善患者的临床症状，并且有一定的不良反应。谭煌英教授通过常年运用中药治疗1型G-NET，旨在改善患者临床症状、减少复发。临床中，通过辨证与辨病结合，发现1型G-NET中医辨证多属于肝郁脾虚证，遂将逍遥散与香砂六君子汤化裁，自拟方疏木六君子汤。具体方如下：山楂30 g、白芍12 g、柴胡10 g、当归10 g、姜黄10 g、白花蛇舌草30 g、半夏9 g、陈皮10 g、木香10 g、砂仁6 g、麦芽15 g、鸡内金15 g、枳壳10 g、党参15 g、白术15 g、茯苓15 g、甘草6 g。本方重用生山楂为君，性温而活血化瘀，健胃以消积。以重酸之品，疏通木气，为肝之使。柴胡疏肝解郁，白芍养阴柔肝，当归补血活血。姜黄、白花蛇舌草可活血化瘀消癥，清热解毒。木香、砂仁行气健脾。半夏、陈皮燥湿化痰。麦芽、鸡内金、枳壳共奏健脾消食理气之功效。党参、白术、茯苓、甘草合用可益气补脾、扶正抑瘤。以上诸药合用，共奏疏肝解郁、行气健脾、和胃化积之功效。

临床中大多数患者症状存在一定差异，如患者伴有气滞不畅时加合欢皮、八月札以疏肝理气；肝肾不足时，加用枸杞子、女贞子、墨旱莲以滋补肝肾；腹部疼痛、胁肋疼痛者，加用元胡以止痛；睡眠差者，加以酸枣仁、远志安神定志；伴有口舌生疮、热象较重者加蒲公英、半枝莲、野菊花以清热解毒；嗳气较频繁者，加竹茹、旋覆花、代赭石以降逆止呕；胃阴不足者加麦冬、沙参以滋阴养胃。

2.3 中医临床疗效观察

谭煌英教授运用疏木六君子汤加减治疗1型G-NET多年，临床观察提示该方加减不仅改善了患者的临床症状，而且降低了复发率。窦豆等报道，41例1型G-NET患者接受内镜手术后，规律服用中药治疗，中位随访时间20个月，结果仅11例复发，复发率为26.8%，中位复发时间为19个月，且有效缓解了患者的临床症状。Chen等共纳入4个中心136例内镜治疗后的1型G-NET患者进行观察，服用中药的82例患者中有21例（25.6%）复发，中位复发时间为22个月；单纯内镜随访的54例患者中有22例（40.7%）复发，中位复发时间为8个月；并且中药组患者乏力、失眠、腹胀、嗳气等症状得到明显改善。谭煌英教授通过对1型G-NET患者望闻问切，辨证施治，以自拟方“疏木六君子汤”为主，对1型G-NET的治疗取得了较好的临床效果。

3 小结

1型G-NET作为一种罕见的肿瘤，近年发病率快速上升，且其治疗后相对容易复发的问题引起了临床高度重视。对于1型G-NET的治疗问题，国内外指南均主张视肿瘤情况选择内镜下切除或外科手术治疗。对于内镜下治疗后再次复发的情况，建议内镜下再次切除，反复切除给患者造成一定的心理压力。虽然SSA的临床应用有效降低了肿瘤复发风险，但是无法改善1型G-NET相关临床症状，且可能会加剧患者的某些不适。谭煌英教授采用中西医并重原则治疗1型G-NET，西医方面采用内镜下切除或手术方式，部分患者加以SSA治疗；中医方面常用疏木六君子汤加减，在临床中不但降低了肿瘤复发率，延长了术后复发时间，而且对于患者的相关症状及SSA应用带来的不良反应起到了改善作用。谭煌英教授在临床中通过长年积累的诊疗经验，通过多项回顾性研究证明中西医结合对于1型G-NET的诊疗具有显著优势。未来将计划设计前瞻性和大数据的研究，进一步夯实中西医结合治疗的基础。