贝伐珠单抗联合FOLFOX化疗方案治疗转移性结肠癌的近期疗效及对肿瘤相关转移基因- 1、血管内皮生长因子表达的影响

米晶晶，曹鸿鑫，朱咪

榆林市第二医院1药学部，2肿瘤放疗科，陕西 榆林 719000

结肠癌是起源于结肠黏膜上皮组织的常见消化道恶性肿瘤，是全球肿瘤第二大死亡原因。近五十年来，50岁以下中青年的结肠癌发病率和病死率均逐年升高。按照组织学类型的不同，可将结肠癌分为腺癌、黏液腺癌以及未分化癌3类。早期结肠癌临床症状不明显，易被漏诊，病情进展为中晚期后常表现为腹痛、腹胀、腹泻、便血等症状。20%～50%的患者在确诊时已出现不同程度的远处器官转移，严重影响患者的生存和预后。现阶段治疗结肠癌多通过手术切除的方式，然而这种方式并不适用于转移性结肠癌，临床多通过5-氟尿嘧啶、奥沙利铂等一线化疗药物对患者进行化疗。此外，随着靶向分子疗法的不断完善，以血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）以及表皮生长因子受体为靶点的治疗方式被证实可显著提高转移性结肠癌患者的生存率。本研究通过比较贝伐珠单抗联合奥沙利铂+亚叶酸钙（FOLFOX）化疗方案与FOLFOX单独治疗转移性结肠癌的近期疗效、疾病进展时间（time to progression，TTP）以及不良反应发生率，并对比两种方案治疗前后肿瘤相关转移基因-1（metastasis-associated 1，Mta-1）以及VEGF表达的差异，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年9月至2019年9月于榆林市第二医院进行治疗的转移性结肠癌患者的病历资料。纳入标准：年龄＞18岁；经MRI、CT等影像学检查，结合病理切片以及临床诊断确诊为转移性结肠癌；存在

EGFR

基因突变；存在≥1个肿瘤病灶；治疗前血常规、心电图以及其他生化检查均无异常；无药物过敏史。排除标准：合并肝癌、胃癌等其他恶性肿瘤疾病；心、肝、肾等重要器官功能不全；治疗前接受过放疗或其他方案治疗；伴高血压、糖尿病、心脏病等基础疾病；精神异常、阿尔茨海默病或伴有其他认知障碍；妊娠期及哺乳期。根据纳入、排除标准，共纳入80例转移性结肠癌患者，按治疗方案不同分为对照组和联合组，每组40例。对照组采用FOLFOX化疗方案，联合组采用FOLFOX化疗方案联合贝伐珠单抗治疗，两组患者性别、年龄、原发部位、组织学分型、TNM分期以及远处转移情况比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

对照组患者均接受结肠癌切除术配合经典FOLFOX化疗方案：奥沙利铂135 mg/m静脉滴注2 h，第1天；亚叶酸钙200 mg/m静脉滴注2 h，第1～3天；5-氟尿嘧啶2600 mg/m持续静脉泵入46～48 h；以2周为1个化疗周期，共持续6个化疗周期。联合组患者在对照组基础上提前给予贝伐珠单抗5 mg/kg静脉滴注0.5～1.0 h，第1天；以2周为1个化疗周期，共持续6个化疗周期。

1.3 观察指标

①近期疗效：依据实体瘤疗效评价标准将近期疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。其中CR为肿瘤变化情况基本消失，临床症状得到改善；PR为肿瘤体积显著缩小，且未出现新的肿瘤转移及病灶；SD为肿瘤体积有所缩小，但缩小程度不足25%，但尚未出现新的转移及病灶；PD为肿瘤体积无明显变化，远处转移及病灶数量反而增多。客观有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②TTP：随访期内观察并统计两组患者从分组开始到出现肿瘤客观进展所需的时间，其中随访结束后，疾病未进展以及生存患者均为删失数据。③不良反应：密切观察、统计并记录两组患者出现高血压、血栓以及蛋白尿等不良反应的发生情况，并计算发生率。④采用免疫组织化学法检测肿瘤组织中Mta-1的表达，统计治疗前后阳性细胞百分比的变化情况。⑤采用酶联免疫吸附法检测肿瘤组织中VEGF的表达，统计治疗前后血清VEGF水平的变化情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 近期疗效的比较

联合组患者客观有效率为37.5%（15/40），与对照组的22.5%（9/40）比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）；联合组患者疾病控制率为85.0%（34/40），与对照组的72.5%（29/40）比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。（表2）

表2 两组患者的近期疗效

2.2 不良反应发生情况的比较

两组患者高血压、血栓、蛋白尿发生率及不良反应总发生率比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表3）

表3 两组患者不良反应发生情况的比较[ n（%）]

2.3 治疗前后Mta- 1、VEGF表达的比较

治疗前，两组患者肿瘤组织中Mta-1阳性细胞百分比和VEGF水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，两组患者Mta-1阳性细胞百分比和VEGF水平均降低（

P

＜0.05），且联合组患者Mta-1阳性细胞百分比和VEGF水平均明显低于对照组（

P

＜0.01）。（表4）

表4 治疗前后两组患者Mta- 1、VEGF表达的比较（±s）

2.4 TTP的比较

Kaplan-Meier分析显示，对照组患者的中位TTP为13个月（95%CI：6.895～19.105），短于联合组患者的24个月（95%CI：20.530～27.470），差异有统计学意义（

χ

=5.594，

P

=0.018）。（图1）

图1 联合组（ n=40）与对照组（ n=40）患者的TTP曲线

3 讨论

全球肿瘤发病率和病死率统计数据表明，结肠癌已经成为全球第二大肿瘤，仅次于肺癌，发病率高达10.2%，病死率为9.2%。结肠癌的早期治疗方式主要为手术切除肿瘤病灶，对于晚期结肠癌而言，在一项对7786例结肠癌切除手术患者的调查研究中，约有10.8%的患者在手术时出现转移，且转移性结肠癌患者的术后发病率以及病死率均明显高于局限性结肠癌患者。现阶段对晚期转移性结肠癌患者的治疗，主要采用5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、卡培他滨以及伊立替康等细胞毒性药物联合西妥昔单抗、帕尼单抗以及贝伐珠单抗等生物制剂进行化疗，并在临床实践中效果良好，显著改善了患者的无进展生存期以及总生存率。基于过往研究结论，本研究对比5-氟尿嘧啶、奥沙利铂以及亚叶酸钙联合用药的标准FOLFOX化疗方案，及在此基础上联合贝伐珠单抗的化疗方案对转移性结肠癌患者的近期疗效、TTP、不良反应发生情况以及肿瘤组织中Mta-1和VEGF表达情况。

研究结果显示，采用贝伐珠单抗联合FOLFOX化疗方案的患者TTP更长，近期疗效和不良反应发生率与单独使用FOLFOX化疗方案相比无显著差异。最新的研究表明，贝伐珠单抗作为抗肿瘤血管生成药物在卵巢癌、宫颈癌、肺癌等肿瘤的晚期治疗中表现优异，改善高血压、出血、血栓栓塞、蛋白尿、伤口愈合延迟以及胃肠道反应等不良反应发生情况，显著提高了患者的总生存率和无进展生存期。

EGFR

的突变影响肿瘤血管生成、细胞迁移、侵袭，介导中晚期转移性结肠癌的肿瘤进展。贝伐珠单抗通过调控其上游靶基因

VEGF

的表达，能显著提高

EGFR

基因突变型转移性结肠癌患者的疗效。郭曦等的研究结果显示，贝伐珠单抗联合奥沙利铂、伊立替康以及5-氟尿嘧啶等化疗药物对转移性结直肠癌一线治疗的近期疗效和疾病控制率更好，且不良反应发生率更低。这与本研究结果相符，表明与FOLFOX化疗方案单独治疗相比，联合贝伐珠单抗后对晚期转移性结肠癌患者TTP的延长效果更佳，对于晚期结肠癌而言，大量新生血管生成为结肠癌远处器官转移提供了条件，相比较FOLFOX单独化疗，贝伐珠单抗对VEGF表达的抑制效果更明显，对肿瘤血管生成的抑制作用也更直接，从而抑制转移性结肠癌进展。对照组和联合组患者近期疗效无明显差异的原因可能与本次入组的样本量有关，每组仅有40例患者，无法体现统计学差异，此外，与常规化疗方案相比不良反应无明显增加，说明该治疗方案安全可靠。Mta-1是肿瘤转移相关蛋白家族中的一员，与多种染色质重塑因子和具有调节核小体可塑性的酶活性复合物作用，参与调控基因转录活性，与肿瘤患者的多药耐药、不良预后、侵袭表型以及生存期有关。

Mta-1

作为近些年来新发现的与肿瘤转移密切相关的肿瘤基因，在多种肿瘤组织及肿瘤细胞中高表达。在本研究中，经贝伐珠单抗联合FOLFOX化疗方案治疗后，结肠癌组织中Mta-1阳性细胞百分比显著下降。Mta-1对恶性肿瘤的促进作用，不仅通过诱导远处转移，同样还激活患者体内转录调节因子，诱导肿瘤细胞内的DNA扩增。贝伐珠单抗与FOLFOX协同作用，对肿瘤细胞中DNA的复制、转录因子的激活以及染色体扩增的抑制效应更明显，这表明与单独使用FOLFOX化疗方案相比，贝伐珠单抗联合FOLFOX化疗方案可显著抑制Mta-1的表达以及转移性结肠癌的肿瘤进展。

VEGF是具有高度特异性的促肿瘤血管内皮细胞生成和分化、细胞外基质以及肿瘤血管生成的细胞因子，与多种肿瘤的增殖、迁移、侵袭、上皮-间充质转化以及远处转移有关。Ribatti的研究指出，VEGF在肿瘤中的表达与化疗耐药的进展以及肿瘤侵袭转移风险的增加有关，同时还可影响患者的整体生存率。Zhou等发现，贝伐珠单抗与5-氟尿嘧啶联合治疗可显著降低转移性结肠癌患者血清VEGF的表达，并显著改善了患者的总生存率以及无进展生存期。本研究中，与FOLFOX单独化疗相比，贝伐珠单抗联合FOLFOX治疗后患者肿瘤组织中VEGF的表达显著下调，这与先前的研究结果不谋而合。贝伐珠单抗作为重组人源化药物，也是实体恶性肿瘤常用的血管抑制剂，通过直接与VEGF受体结合，阻断其活性，从而发挥抑制VEGF的效应。而当肿瘤血管生成被抑制后，新生血管不足以提供肿瘤高速增殖所需的营养物质，同时帮助输送化疗药物，从而延缓和限制转移性结肠癌进展。

综上所述，贝伐珠单抗联合FOLFOX化疗方案对转移性结肠癌患者TTP改善更明显，同时对肿瘤组织中Mta-1以及VEGF水平的降低效果更显著，值得临床推广借鉴。然而本研究也存在一定的局限性，比如仅分析了贝伐珠单抗联合FOLFOX化疗方案对

EGFR

突变型患者具有较好疗效，但对无基因突变的患者是否同样有效需待进一步研究，此外，本次研究样本量较少，后续会进一步弥补缺陷，继续深入探索。