基于聚类分析和关联规则探析侯莉莉主任治疗多囊卵巢综合征的用药组方规律

童 鑫 帅维维 唐 喆 曹 静 唐燕燕

1.南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)药学部，江苏 南京 210004；2.南京中医药大学附属江苏省中医院药学部，江苏 南京 210029

多囊卵巢综合征 (Polycystic ovary syndrome，PCOS)，是一种常见的女性内分泌系统疾病。它不仅仅是一个妇科疾病也是一个代谢紊乱的综合症候群，比如本身就有胰岛素抵抗的人，后期易引起糖代谢异常，甚至发展为糖尿病累及其他器官如肾、眼底、血管等产生病变。还会引起脂代谢的异常导致血管硬化容易形成血栓、高血压，体型也易肥胖等。约10%的育龄妇女易发此病，临床症状有月经紊乱、稀发、闭经、不孕等，也是导致女性不孕的主因之一[1]。下丘脑-垂体-卵巢轴失调与PCOS密切相关，虽有多项研究，但具体致病机制仍不清楚。

中医学将其归属于“闭经”“不孕”“崩漏”等范畴。侯莉莉主任擅长治疗各种妇产科疑难杂症。本研究基于聚类分析和关联规则探讨侯主任治疗PCOS的组方规律，为临床治疗PCOS提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2019年6月至2020年6月期间在我院侯莉莉主任门诊就诊的358例PCOS患者的中药处方。

1.2 纳入和排除标准 采用2003年欧洲人类生殖和胚胎学研究中心和美国生殖医学学会的 ( ESHRE /ASRM) 鹿特丹专家会议制定的标准[2]，纳入患者均符合PCOS诊断标准，均经侯莉莉主任门诊面诊并开具处方，门诊处方记录均完整并排除合并其他内分泌疾病的患者[3]。

1.3 数据分析方法 使用Microsoft Excel 2010 软件逐方输入原始处方数据，中药名称通过比对“十三五”规划教材《中药学》[4]进行规范化。使用IBM SPSS Modeler 18.0软件进行基于Apriori算法的关联规则分析，得出满足条件的项集并绘制网络图；使用IBM SPSS Statistics 25.0软件对使用频率>10% 的高频药物进行系统聚类分析。

2 用药规律分析

2.1 药物使用频次和功效分类情况 358首PCOS处方共使用中药120味，累计用药4645频次。使用频率>10% 的高频中药有36味，共4038频次，占总用药频次的86.93%。使用频率高于50%的中药为当归、白术、焦六神曲、醋香附、茯苓和川芎。

对36味高频药物计算用药均数，均数=频数/处方总数，结果显示补虚药和活血祛瘀药的均数最高，为4.91和1.38，即平均每张处方分别用到4.91味补虚药和1.38味活血祛瘀药，其次为1.14味理气药和1.02味清热药。补虚药中补血药主要为熟地黄、当归、阿胶等；补气药主要为白术、党参、黄芪等；补阳药主要为盐杜仲、菟丝子等；活血祛瘀药主要为川芎、丹参等；清热药中清热燥湿药主要有黄连、酒黄芩等；清热凉血药主要有牡丹皮、赤芍等；理气药主要有香附、陈皮、延胡索等；解表药主要有升麻、柴胡等；消食药主要有山楂、六神曲等。结果见表1和表2。

表1 高频药物频次频率统计

表2 高频药物功效分类统计

2.2 药物关联规则分析 通过关联分析可见相须、相使是侯主任最常用的配伍方式。应用广泛、稳定的相须配伍如当归和麸炒白术、麸炒白术和熟地黄、当归和阿胶等；应用广泛、稳定的相使配伍如当归和川芎、当归和柴胡、川芎和赤芍等，结果见表3。

表3 前十支持度的2味药物关联结果

通过三药、四药关联分析，可见侯主任多用补虚药、活血祛瘀药、理气药进行配伍，体现了侯主任治疗PCOS补消结合的治法，用药以滋补肝肾，健脾益气，活血祛瘀，行气解郁为主，应用广泛、稳定的配伍组合如：当归+醋香附+麸炒白术,当归+川芎+醋香附,当归+川芎+麸炒白术,醋香附+熟地黄+麸炒白术+当归,当归+川芎+醋香附+麸炒白术,麸炒白术+熟地黄+醋香附+当归。具体见表4和表5。

表4 前十支持度的3味药物关联结果

表5 前十支持度的4味药物关联结果

2.3 高频药物关联规则网状图 运用IBM SPSS Modeler 18.0做高频药物关联规则网络图[5]，不同颜色节点代表不同的药物功效，不同粗细的线条代表不同药物的相关性，详见图1。

图1 高频药物关联网络图

2.4 聚类分析结果 聚类分析是一种多元统计分类方法，通过一些算法将相似事物根据不同属性加以分类。本次研究对上述36味高频药物以系统聚类法进行聚类，设置最小聚类数为2，最大聚类数为15，采用组间链接得到置信度高的核心药对如：醋三棱-大血藤,黄芪-炙黄芪,炙甘草-紫苏梗,黄连-酒黄芩,升麻-炙甘草等，详见表6。通过对高频药物聚类谱进行分析，发现可将高频药物聚类为五大类：其中醋三棱-大血藤-醋莪术-赤芍-醋延胡索-川芎-红花聚为一类；黄芪-炙黄芪-桑寄生-菟丝子-炙甘草-紫苏梗-升麻-鸡血藤-盐杜仲-丹参-生山药聚为一类；生山楂-麸炒苍术-当归-柴胡-党参-陈皮聚为一类；黄连-酒黄芩-阿胶-合欢皮聚为一类；牡丹皮-佛手-熟地黄-茯苓-焦六神曲-醋香附-麸炒白术-炒白芍聚为一类，详见图2。

图2 高频药物聚类分析谱系图

表6 聚类分析位于前十的核心药对

3 讨论

目前中医界公认PCOS的病因，主要涉及肾、脾、肝，三脏的功能失调导致的病理产物可使“肾气-天癸-冲任-胞宫”功能紊乱[6]。中医的“肾气-天癸-冲任-胞宫”与西医的下丘脑-垂体-卵巢轴可以理解为相互对应。肾为先天之本，脾为后天之本，肝肾同源，三脏之间关系密切。故很多中医认为PCOS的病机以肾、肝、脾三脏功能失调为本，血瘀阻滞为标[7]，所以临床表现为虚实夹杂的本虚标实证。

3.1 组方规律 侯莉莉主任基于上述中医理论结合自己多年临床经验总结出补消结合的PCOS治法，用药以滋补肝肾，健脾益气，活血祛瘀，行气解郁为主，在临床上获得了较好的疗效。数据挖掘结果可见，侯莉莉主任治疗PCOS重视益肾健脾，36味高频药物中有12味补虚药：补血药如熟地黄、当归、阿胶等；补气药如麸炒白术、党参、黄芪等；补阳药如盐杜仲、菟丝子等，占总用药频次的37.80%。有6味活血祛瘀药如川芎、丹参、醋莪术、醋三棱、鸡血藤、红花，占总用药频次10.64%。补虚药和活血祛瘀药的均数也是最高，为4.91和1.38，即平均每张处方分别用到4.91味补虚药和1.38味活血祛瘀药。

3.2 高频药对 从中医理论角度探讨支持度和置信度较高的代表药对，以分析侯莉莉主任治疗PCOS的临床辨证思路。

3.2.1 当归和川芎 川芎辛散，为血中之气药，擅长活血行气，祛风止痛。当归擅长活血养血，调经止痛。二药合用，相须配伍，气血并治。

3.2.2 当归和熟地黄 熟地黄，擅长养血滋阴，补精益髓。当归，擅长补血调经，活血止痛。二药合用，相须配伍，合营补血。

3.2.3 川芎和赤芍 作为两味活血要药，可共奏活血化瘀之效。川芎擅长活血行气，祛风止痛，赤芍擅长清热凉血，散瘀止痛，二药合用，相须配伍，相辅相成。

3.2.4 三棱和莪术 三棱，苦平辛散，为血中气药，长于破血中之气。莪术苦辛温香，为气中血药，善破气中之血，以破气消积。二药伍用，气血双施，活血化瘀，行气止痛，化积消块力彰。

4 小结

本研究以聚类分析和关联规则为基础，整理侯莉莉主任一年内开具的治疗PCOS的门诊处方,发现侯主任多以补消结合法治疗PCOS，用药以滋补肝肾，健脾益气，活血祛瘀，行气解郁为主，此治法与脾肾亏虚为本气血阻滞为标的病机相吻合。可见通过数据挖掘的方法，可以客观地反映侯主任治疗PCOS的基本辨证思路和组方规律，为临床治疗PCOS提供参考。