大剂量门冬酰胺酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病安全性探讨

韩怡波 张世恒 杨月明 刘 伶*

（大连市妇女儿童医疗中心（集团）体育新城院区，辽宁 大连 116037）

近20年来，儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）长期无事生存率（event free survival，EFS）明显提高，这多得益于新的化疗方案的设计等多因素作用，急性淋巴细胞白血病长期缓解与门冬酰胺酶的全身暴露呈正相关[1]。门冬酰胺酶作为一种重要的化疗药物，其不良反应也很明显，主要包括过敏反应、胃肠道反应、骨髓抑制、胰腺炎、高血糖、肝功能异常、低白蛋白血症及凝血机制异常、易栓症等。我们总结了我科近10年儿童急性淋巴细胞白血病治疗中门冬酰胺酶两种不同剂量应用的经验，通过对比不良反应发生率，试探讨应用大剂量门冬酰氨酶的安全性[2]。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2007年6月至2015年7月依《小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议》符合儿童急性淋巴细胞白血病诊断标准中、高危危险度，于我科化疗的患儿共83例，初治年龄最小5个月，最大16岁，中位年龄5.26岁。XH99组2006年9月至2010年11月采用上海新华医院新华99方案共32例，男12例，女11例，其中B系急性淋巴细胞白血病30例，T系2例；XV组2010年12月至2015年7月采用美国田纳西州St.Jude儿童研究病院TOTAL-XV方案，51例，男31例，女20例，B系49例，T系2例。医院伦理委员会审查并支持此治疗方案，开始治疗前已获得患儿直系亲属及监护人的知情同意。

1.2 门冬酰胺酶用量 XH99组依照方案设计：诱导缓解治疗→巩固治疗→髓外预防治疗→早期强化治疗共需4～5个月时间，其中诱导缓解及早期强化治疗应用门冬酰胺酶，其后开始维持治疗，并于维持治疗的定期强化治疗中使用门冬酰胺酶，具体用量依危险度分组：①高危组：诱导缓解治疗期间门冬酰胺酶每剂6 000 IU/m2×10剂；早期强化治疗门冬酰胺酶每剂6 000 IU/m2×8剂；维持治疗期定期强化，每年第6个月1次，门冬酰胺酶每剂6 000 IU/m2×8剂/年×4年。②中危组：诱导缓解治疗每剂6 000 IU/m2×8剂；早期强化治疗每剂6 000 IU/m2×6剂；维持治疗期定期强化，每年第6个月1次，门冬酰胺酶每剂6 000 IU/m2×6剂/年×4年。

XV组方案设计：诱导缓解治疗→强化治疗约需3.5个月，诱导缓解治疗中应用门冬酰胺酶，其后维持治疗仅在前19周内使用门冬酰胺酶，具体用量如下：诱导缓解治疗门冬酰胺酶[每剂10 000 IU/m2×6剂（若D19天MRD≥1%附加额外3次）]；维持治疗前19周内，中/高危组使用门冬酰胺酶每周1次，每剂25 000 IU/m2×1剂/周×19周。

XV方案（10 000～25 000 IU/m2/剂）比XH99方案（每剂6 000 IU/m2）单剂使用剂量增加1.67～4.17倍，将两个方案门冬酰胺酶用量进行比较（见表1），可见全疗程总剂量高危组增加1.78～1.88倍，中危组2.34～2.47倍；再考虑到XV组全部门冬胺酶约于7个月内使用，大致相当于XH99组早期强化治疗阶段，特作同期两组门冬酰胺酶用量比较，高危组XV较XH99提高了4.95～5.23倍，中危组6.37～6.73倍。

表1 两种方案门冬酰氨酶用量对比

1.3 化验检验及临床表现 门冬酰氨酶化疗后2～8 d开始检测血细胞分析、肝功[包括血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、直接胆红素（DBIL）等指标]、血清白蛋白（ALB）、血糖、血/尿淀粉酶（AMS）、凝血四项[凝血酶原时间（PT）、部分活化凝血酶原时间（APTT）、凝血酶时间（TT）及纤维蛋白原（Fib）]，如有需要可能连续监测，ALT、DBIL、ALB及Fib指标异常值参考美国肿瘤协会不良反应常规术语标准（CTCAE），2级标准以上判定为阳性，其他凝血项目（PT、APTT、TT）指标参照国内通用标准，PT、TT超过正常对照值上限3 s为阳性，APTT超过正常对照值10 s为阳性，任何一次门冬酰胺酶治疗后检验发现阳性指标，记为该病例阳性。记录临床表现：面红、皮疹、发作性气管痉挛及其他过敏反应等；有神情淡漠、嗜睡、颅内出血等神经系统症状者完善脑部CT/MRI检查。不良反应常规术语标准（部分）见表2。

表2 不良反应常规术语标准（部分）

1.4 统计分析 使用SPSS19.0软件，数据采用交叉表χ2方法检验。P＜0.05表示差异显著。

2 结果

门冬酰胺酶不良反应发生率见表3。

表3 门冬酰胺酶不良反应发生率

过敏反应包括面红、皮疹、腹痛腹泻、发热、皮试阳性及其他过敏反应。虽然XH99组门冬酰胺酶使用时间比XV组明显延长，但XH99组病例的过敏反应发生时间全部在早期强化时，既第二个使用门冬酰胺酶的治疗期间，提示门冬酰胺酶过敏反应的发生可能与门冬酰胺酶使用总时间无相关性。全部83例患儿共有13例发生门冬酰胺酶过敏反应，总发生率15.66%，XH99组发生率25.00%与XV组9.80%的发生率没有统计学差异（P=0.063＞0.05），因此增加门冬酰胺酶用量并不增加过敏反应发生概率。

胰腺炎是应用门冬酰胺酶具有特异性的严重并发症，两组中各有1例严重胰腺炎病例，导致终止停用门冬酰胺酶，其他3例均表现较轻，血、尿淀粉酶均于短期恢复正常。两组病例发生率6.25%（XH99组）与5.88%（XV组）没有显著差异（P=0.644），增加门冬酰胺酶用量不升高胰腺炎发生率。

肝功能异常的主要指标是ALT和DBIL，ALT≥2.5倍正常值上限和（或）DBIL＞1.5倍正常值上限都认为肝功能受损，两组肝功能损害发生率分别为25%（XH99组）和25.49%（XV组），全部发生肝功能受损的病例均为可逆性改变，多数在1～2周内恢复正常，仅XH99组中有1例患儿暂停化疗1周，两组发生率无统计学差异（P=0.586），增加门冬酰胺酶用量不增加肝损害发生率。

白蛋白是肝脏分泌的一种清蛋白，门冬酰氨酶抑制肝脏合成蛋白质，常发生低白蛋白血症[3-4]。XH99组低白蛋白血症发生率为15.63%，XV组发生率为25.49%，经统计学检验无明显统计学差异（P=0.217），增加门冬酰胺酶用量也不会增加低白蛋白血症的发生率。

门冬酰胺酶对抗凝血因子的抑制作用，可引起易栓症，因此监测凝血功能是临床工作中的重点，由于技术方面原因，目前临床上常用凝血酶原时间检测替代AT-Ⅲ、蛋白C/蛋白S等检测。我们发现Fib下降是门冬酰胺酶最常见的不良反应，发生率分别为XH99组81.25%和XV组74.51%，而且多数病例发生不只一次，有部分病例几乎在每次门冬酰胺酶治疗期间都发生低纤维蛋白原血症，发生低纤维蛋白原血症的患儿发生此症的平均次数为3.10次，我们将发生过低纤维蛋白原血症的病例与未发生的病例作交叉比较，两组分布无统计学差异（P=0.333），其他凝血项目异常（包括PT、APTT、TT）XH99组与XV组发生率分别为28.13%和25.49%，没有统计学差异（P=0.493），因此增加门冬酰胺酶用量不增加凝血功能异常的发生率。

神经系统症状包括神情淡漠、嗜睡、颅内出血、脑血栓等，发生的频率分别为各组最低的（XH99组3.13%，XV组3.92%），其中在XV组中有1例患儿发生脑血栓。两组发生率无统计学差异（P=0.671），增加门冬酰胺酶用量不提高神经系统异常的发生率。

另外，虽然骨髓抑制和血糖异常也是门冬酰胺酶重要的不良反应，但由于门冬酰胺酶的治疗方法是多种化疗药物联合治疗，不易区分门冬酰胺酶在其中的作用，故未作分析。在我科门冬酰酶治疗的儿童急性淋巴细胞白血病患儿有少数病例发生高血糖及1例低血糖者。

总之，在以上各项观察指标包括过敏反应、肝功能异常、低白蛋白血症、胰腺炎、凝血功能异常、低纤维蛋白原血症及神经系统症状等两组均无显著差异。

3 讨论

急性白血病根据白血病细胞的来源，分为急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病两种类型[7]。急性淋巴细胞白血病的临床特点如下：①贫血症状。表现为皮肤苍白、头晕、乏力、心慌、胸闷等。②感染症状。一半以上的患者以发热为首发症状，有的类似于感冒，有的可出现高热，伴有畏寒、寒战，可出现肺炎、牙龈炎、口腔炎等[8]。③出血症状。表现为鼻腔、牙龈的出血，或者皮肤黏膜的出血点、瘀斑。④局部器官浸润的症状。急性淋巴细胞白血病的患者都会出现浅表淋巴结的肿大，以颈部、腋窝、腹股沟等部位常见，同时还会出现肝脾肿大的情况。一般通过骨髓穿刺检查，就能够确诊急性淋巴细胞白血病[9]。儿童急性淋巴细胞白血病，是儿童中恶性肿瘤最常见的类型，占所有儿童恶性肿瘤的90%以上[10]。确诊急性淋巴细胞白血病，要去正规三甲医院的小儿科就诊，首先要根据患儿的血常规、骨髓常规、免疫学检查、染色体检查、分子生物学检查进行危险度的分级，分为低危组、中危组、高危组。然后根据危险组的分型依次进行治疗，依次治疗顺序是诱导缓解治疗、巩固治疗、髓外白血病的防治治疗、早期的强化治疗、维持治疗和维持治疗期间的强化治疗。北京儿童医院治疗儿童急性淋巴细胞白血病的治愈率在90%左右[11]。数据是可观的，这也证明了在现代科技的发展下，该病完全可以通过积极治疗治愈。门冬酰胺酶是治疗儿童急性淋巴细胞白血病的支柱性药物[5-6]，明显改善了儿童急性淋巴细胞白血病患者长期无事生存率。TOTAL-XV方案5年无事生存率（88.30±2.50）%，新华99方案的5年无事生存率（72.40±7.80）%，TOTAL-XV方案比新华99方案长期EFS提高了约10%。对比这两种方案发现，TOTAL-XV方案中门冬酰胺酶加大剂量并集中在治疗早期使用是其中非常显著的特点，在维持治疗20周后的治疗中，TOTAL-XV方案的化疗强度弱于新华99方案，前者总治疗时间也要较后者缩短，而长期EFS明显提高，凸显出早期大剂量应用门冬酰胺酶治疗的重要。

门冬酰胺酶有较大的不良反应。通过翻阅相关文献可以发现其主要有以下几种不良反应。①较常见的有过敏反应（如皮疹、呼吸困难、面部水肿）、肝损害、胰腺炎、食欲减退等。②少见的有血糖过高、高尿酸血症、高热、精神及神经毒性等。③罕见的有低纤维蛋白原血症、凝血因子Ⅴ、Ⅷ等减少、颅内出血或血栓形成、下肢静脉血栓及骨髓抑制等尚有血氨过高、脱发等。因此，在治疗过程中应当注意以下事项避免不良反应的出现：①门冬酰胺酶是种外源性细菌蛋白质制剂，具有较高的免疫原性，反复注射者易发生过敏反应，因此患者应住院用药，以便观察病情及时处理[12]。②用药期间应检测肝肾功能、血糖、尿糖、凝血功能，如有异常应立即就诊。③严格控制患儿饮食，避免暴饮暴食：a.严格控制期，在用药前3 d、用药中及停药后的2周内为严格控制期，此期应选择清淡易消化的低脂低糖食物。b.饮食质量过渡期，为停药后第2～4周，此期逐渐过渡到普通饮食[13]。④保持大便通畅，一旦患儿出现腹痛，请及时就诊。⑤注意预防感染，避免生冷、不洁净食物，避免着凉。但是我们在临床治疗中观察到，尽管TOTAL-XV方案比新华99方案门冬酰胺酶使用剂量明显加大[14]，但门冬酰胺酶相关毒性反应并未显著增多[15]。增加门冬酰胺酶剂量并未增加门冬酰胺酶引起的过敏反应、肝脏功能损害、低白蛋白血症、胰腺炎、凝血功能异常、神经系统症状等不良反应的风险[16]，使用大剂量门冬酰胺酶化疗是安全的[17]。可以在临床范围内大范围推广该种化疗方法，以期为患儿提供更好的治疗方法。

综上所述，大剂量门冬酰胺酶化疗对于急性淋巴细胞白血病患儿具有安全性。