慢性萎缩性胃炎Hp感染患者胃黏膜形态及IL-34、PLR水平探讨

杨小乔 梁彪 叶丽芳 吴嘉钏 陈睿妍 谭文惠

作者单位：广东省第二人民医院消化内镜中心，广东，广州510317

慢性萎缩性胃炎（Chronic atrophic gastritis，CAG）是胃黏膜炎症向癌变转化的关键点，被定义为癌前状态，与胃癌紧密联系［1］。CAG 内镜下表现有时并不十分典型，诊断准确率无法完全满足临床需要，胃镜活检仍是确诊的金标准，但该方法为侵入性检查，且无法对患者病情进展及预后做动态监测［2］。CAG 致病机制尚待阐明，幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是重要危险因素之一［3］。白细胞介素-34（Interleukin-34，IL-34）、血小板/淋巴细胞之值（Platelet - lymphocyte ratio，PLR）是新的炎症标志物，已有研究报道，二者对慢性胃炎患者预后有一定预测价值［4］。Hp感染会刺激胃粘膜发生炎性反应，而IL-34、PLR 在Hp感染引起CAG 中的作用尚有待明确。本研究首次分析典型胃黏膜形态结合血清IL-34、PLR水平检测与CAG 患者HP 感染关联性及临床意义，为深入研究CAG 致病机制提供依据。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2020年2月本院268 例CAG 患者，根据有无Hp感染分组，其中感染组（n=140）、未感染组（n=128）。纳入标准：均符合《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见（2017年）》［5］中相关诊断标准，并经胃镜活检确诊；感染组13C 尿素呼气试验阳性；3 个月内未服用抗生素、益生菌、质子泵抑制剂等可能影响检测结果的药物；患者及家属知情同意。排除标准：上消化道手术史；入组前4 周出现急性感染或重大刺激；自身免疫性疾病；其他重要器官严重疾病，如恶性肿瘤、心功能不全等；长期使用非甾体类抗炎药；妊娠期或哺乳期女性。所有患者及家属均知情同意，本研究经本院医学伦理委员会审批同意。

1.2 方法

①内镜下诊断及形态分类：采用奥林巴斯H260 胃镜完成检查，诊断参照《中国慢性胃炎共识意见（2012年，上海）》［6］，镜下表现为黏膜红白相问，以白为主，部分区域血管可见，皱褶浅平甚至消失，伴或不伴颗粒状改变。形态分类：颗粒型：胃窦黏膜表面弥漫性颗粒样改变；灰白型：病变区域呈现大片灰白样改变；浅凹陷型：病变处黏膜层变薄，相对发白，周围黏膜发红，与正常组织分界清晰，中央小血管透见。②血清IL-34、PLR 测定：入组24 h 内，取空腹静脉血4 mL，离心（半径8 cm，3 500 r/min，9 min），取血清，IL-34 采用酶联免疫吸附法检测（上海通蔚生物科技有限公司试剂盒）；通过血常规结果计算PLR。

1.3 统计学方法

采用统计学软件SPSS 22.0 处理数据，计数资料以n（%）描述，计量资料以（）描述，两组间比较用t检验；多组间比较用F检验。影响因素采用Logistic 回归分析；预测价值采用受试者工作特征（ROC）曲线，获取曲线下面积（AUC）、置信区间、敏感度、特异度及cut-off 值，联合预测实施Logistic 二元回归拟合，返回预测概率logit（p），将其作为独立检验变量。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料对比

两组性别、年龄、BMI、病程、吸烟及饮酒率相比，差异无统计学意义（P＞0.05），感染组胃炎分型及萎缩程度分型相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床资料对比［n（%）］Table 1 Comparison of clinical data between the two groups［n（%）］

2.2 两组典型胃黏膜形态、血清IL-34、PLR水平

两组典型胃黏膜形态、血清IL-34、PLR水平相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。胃镜下典型胃黏膜形态见图1。

图1 胃镜病理图（×85）Figure 1 Gastroscopic pathological view（×85）

表2 两组典型胃黏膜形态、血清IL-34、PLR水平对比［n（%），（±s）］Table 2 Comparison of typical gastric mucosal morphology，serum IL-34 and PLR levels between the two groups under endoscope［n（%），（±s）］

表2 两组典型胃黏膜形态、血清IL-34、PLR水平对比［n（%），（±s）］Table 2 Comparison of typical gastric mucosal morphology，serum IL-34 and PLR levels between the two groups under endoscope［n（%），（±s）］

指标典型胃黏膜形态颗粒型灰白型浅凹陷型IL-34（pg/mL）PLR感染组（n=140）92（65.71）26（18.57）22（15.71）11.37±4.06 234.72±35.19未感染组（n=128）10（7.81）62（48.44）56（43.75）13.68±4.31 205.69±30.87 t/χ2值95.123 4.518 7.151 P 值＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 血清IL-34、PLR水平与典型胃黏膜形态的关系

CAG Hp感染患者中，颗粒型患者IL-34水平低于灰白型、浅凹陷型，PLR 高于灰白型、浅凹陷型，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 血清IL-34、PLR水平与典型胃黏膜形态的关系（±s）Table 3 The relationship between serum IL-34,PLR levels and typical gastric mucosal morphology under endoscopy（±s）

表3 血清IL-34、PLR水平与典型胃黏膜形态的关系（±s）Table 3 The relationship between serum IL-34,PLR levels and typical gastric mucosal morphology under endoscopy（±s）

典型胃黏膜形态颗粒型灰白型浅凹陷型F 值P 值例数93 26 22 IL-34（pg/mL）10.82±1.82 12.56±2.06 12.53±3.14 10.537＜0.001 PLR 241.17±19.84 222.10±16.17 221.78±20.85 15.551＜0.001

2.4 CAG 患者Hp感染影响因素

以Hp感染为因变量（赋值：未感染=0，感染=1），将上述有差异因素纳入Logistic 回归分析，结果显示，胃炎分型、萎缩程度分型、胃黏膜呈颗粒型、IL-34、PLR 均为CAG 患者Hp感染的影响因素（P＜0.05）。见表4。

表4 CAG 患者Hp感染影响因素Table 4 Influencing factors of Hp infection in CAG patients

2.5 典型胃黏膜形态、血清IL-34、PLR水平对CAG 患者Hp感染诊断价值

绘制典型胃黏膜形态、血清IL-34、PLR水平对CAG 患者Hp感染的诊断价值的ROC 曲线，显示典型胃黏膜形态、血清IL-34、PLR水平联合诊断AUC均为最大，为0.854，最佳敏感度为70.71%，特异度为87.50%（P＜0.05）。见表5，图2。

图2 ROC 曲线Figure 2 ROC curve

表5 ROC 曲线相关数据Table 5 ROC curve related data

3 讨论

目前，病理学检查仍是CAG 确诊的金标准。近年来，随内镜技术发展，内镜下CAG 确诊率显著升高，但总体准确率并不十分理想。李飞鹏等［7］研究中，225例CAG患者内镜下明确诊断率仅78.7%，23例误诊为黏膜隆起性病变、息肉样病变，38 例误诊为慢性浅表性胃炎（CSG）。可见单纯内镜下诊断无法满足临床要求。因此，发现一种无创、准确检测CAG的方法并进行预后动态评估具有重要临床意义。

Hp感染是CAG 重要致病因素，CAG年发病率在0%～11%，而无Hp感染人群中发病率低于1%，Hp感染者CAG 风险显著高于无Hp感染者［8］。Hp 可促使免疫活性细胞释放炎症细胞因子、增殖因子、生长因子等，相互作用，通过不同调节机制作用于胃粘膜，参与CAG 发生发展。PLR是机体炎症反应的重要指标，Hp感染时，多种细胞受到刺激，分泌PLT 活化因子（PAF），PLT 数量增加，进而促使PLR 升高。陈福敏等［9］研究显示，Hp感染可增加胃炎炎症程度，导致PLT、PLR 升高。本研究发现，Hp感染CAG 患者血清PLR水平高于未感染者，与上述分析一致。

IL-34 是新型细胞因子，参与单核巨噬细胞活化和分化，促进IL-6、TNF 等多种细胞因子分泌。研究显示，应激细胞中，IL-34 的mRNA 和蛋白水平上调，NF-κB 是其主要调节因子［10］。周红菊等［11］研究显示，胃癌、慢性胃炎中，血清IL-34水平表达增高，可作为Hp感染阴性的胃癌、慢性胃炎的血清学标志物。其原因在于，胃部炎症会引起淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等的浸润，并分泌一些促炎因子，如IL-6、IL-10、IL-11 等，高水平促炎因子刺激细胞内激酶磷酸化，诱导激活蛋白1（AP-1）、NF-κB 等转录因子表达。以往研究显示，HP 分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型可产生细胞毒素，毒性较强［12］。HPⅠ型菌株携带40 kb 左右的特殊基因片段［cag 致病岛（cag PAI）］，激活NF-κB 途径的能力更强［13］。cag PAI 也被认为是NF-κB 的重要诱导因子。本研究中并未对Hp感染患者进行cag PAI 检测，所检测到的CAG 患者中感染的HP 菌株是否携带cag PAI 未可知。根据结果推测，纳入实验的CAG 患者可能感染的是cag PAI 阴性HP 菌株，无法激活NF-κB 通道，进而对血清IL-34 表达产生影响。后续研究可以此为切入点，进一步明确血清IL-34 表达与Hp感染的关系。

CAG 内镜下表现分为三种类型，即颗粒型、灰白型、浅凹陷型，研究报道，颗粒型患者Hp感染率、肠上皮化生率较高［14］。本研究结果提示CAG患者血清IL-34、PLR水平可能与典型胃黏膜形态存在一定相关性。Logistic 回归分析结果可推测胃黏膜呈颗粒型CAG 患者Hp感染率高，进而影响血清IL-34、PLR 表达及胃炎分型、萎缩程度分型。因此，本研究创新性探讨典型胃黏膜形态、血清IL-34、PLR水平对CAG 患者Hp感染的诊断价值，ROC 曲线显示，颗粒型、IL-34≤11.99 pg/mL、PLR＞227.22 的患者要高度怀疑Hp感染的可能性，联合诊断AUC 最高，达0.854。临床可同时检测典型胃黏膜形态、血清IL-34、PLR水平，为诊断Hp感染提供更全面、可靠的参考信息。

综上可知，典型胃黏膜形态、血清IL-34、PLR水平均与CAG 患者Hp感染有关，在CAG 患者Hp感染对不同介质影响研究，利于加深对CAG 致病机制的研究，为CAG及胃癌防治提供帮助。