血清ACTA、TGF-β1和sEng水平预测妊娠期高血压疾病患者发生肾功能损伤的价值

周 琰，沈 瑶

复旦大学附属妇产科医院产科，上海 200090

妊娠期高血压疾病(HDCP)是妊娠期常见并发症，其发病率在4.0%～10.7%，是导致母婴死亡的主要原因，占妊娠死亡总数的10%～16%，严重危害了围生期孕妇的健康[1]。HDCP的特征主要以血压升高为主，发病机制较为复杂，常常伴随着心血管、肝脏和肾脏等多脏器功能不全，肾功能损伤是HDCP常见的并发症之一，早期症状不明显，发病比较隐匿，对日常生活无明显影响，极易发生漏诊和误诊[2-3]。因此，早期发现肾功能损伤并早期进行干预对于提高母婴预后具有重要临床意义。现已知转化生长因子(TGF)-β1参与了高血压血管内皮和血管平滑肌细胞增生的调控，因此具有重要作用；激活素A(ACTA)属于TGF超家族成员，同样参与了血管平滑肌和基质的形成过程。可溶性内皮糖蛋白(sEng)经过胎盘分泌入血后通过阻断TGF-β1与细胞上的受体结合，阻断TGF-β1信号转导，从而抑制血管形成。本研究旨在观察血清ACTA、TGF-β1和sEng水平在HDCP患者发生肾功能损伤中的价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年1月至2020年12月在本院诊断为HDCP的患者125例，为HDCP组。纳入标准：均符合HDCP的诊断标准；孕周>20周；均为初产妇和单胎妊娠。排除标准：孕前发生的继发性和原发性高血压；有冠心病和糖尿病等病史；患有肝炎、结核病和肺炎等急慢性感染性疾病；免疫性和急慢性肾病；精神性疾病和智力障碍患者。患者年龄22～35岁，平均(28.79±4.87)岁；孕周27～40周，平均(34.93±3.27)周；体质量指数(BMI)为(28.79±3.72)kg/m2，产次(1.07±0.38)次。选择同期在本院产检结果均正常的孕妇45例，为正常妊娠组，年龄22～35岁，平均(28.32±5.28)岁；孕周27～40周，平均(34.72±3.67)周；BMI为(28.58±3.51)kg/m2，产次(1.06±0.29)次。选择同期本院的女性体检健康者30例为对照组，年龄22～35岁，平均(28.32±5.28)岁；BMI为(28.58±3.51)kg/m2。3组研究对象年龄、BMI等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。3组研究对象均签署知情同意书，且本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2方法

1.2.1分组标准 妊娠期高血压：妊娠首次出现收缩压/舒张压≥140/90 mm Hg，在产后12周后能够恢复正常，并且无蛋白尿；轻度子痫前期：妊娠首次出现收缩压/舒张压≥140/90 mm Hg，随机蛋白尿(+)或者24 h尿蛋白≥0.3 g，伴或不伴有上腹部不适或者有头痛等症状；重度子痫前期：妊娠首次出现收缩压/舒张压≥140/90 mm Hg，随机蛋白尿(++)或者24 h尿蛋白≥2.0 g，肌酐>106 mmol/L，血小板<100×109/L，肝功能出现持续异常，或者神经视觉出现障碍，持续的上腹部不适。根据分组标准，将HDCP患者分为单纯高血压组(78例)、轻度子痫前期组(35例)和重度子痫前期组(12例)。根据受试者肌酐清除率(Ccr)的水平将患者分为肾功能损伤组(Ccr<80 mL/min，94例)和肾功能正常组(Ccr≥80 mL/min，31例)。

1.2.2血清指标的检测 受试者入院后抽取肘静脉血约5 mL，在室温下静置约20 min，以3 000 r/min的转速离心10 min，离心半径为15 cm，去上清液约3 mL，放置-80 ℃的冰箱中待测。采用酶联免疫吸附试验测定血清ACTA、TGF-β1和sEng水平，所有试剂盒为R&D公司产品，严格按照试剂盒说明书操作。

1.2.3观察指标 比较各组血清ACTA、TGF-β1和sEng水平；分析HDCP患者血清ACTA、TGF-β1和sEng水平与HDCP严重程度和肾功能损伤的关系，及其在诊断早期肾功能损伤中的效能。

2 结 果

2.1各组血清ACTA、TGF-β1和sEng水平的比较 结果显示，HDCP组血清ACTA、TGF-β1和sEng水平明显高于正常妊娠组和对照组(P<0.05)，而正常妊娠组明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 各组血清ACTA、TGF-β1和sEng水平的比较

2.2血清ACTA、TGF-β1和sEng水平与HDCP严重程度的关系 重度子痫前期组血清ACTA、TGF-β1和sEng水平明显高于轻度子痫前期组和单纯高血压组(P<0.05)，而轻度子痫前期组同样高于单纯高血压组(P<0.05)。见表2。

表2 血清ACTA、TGF-β1和sEng水平与HDCP严重程度的关系

2.3血清ACTA、TGF-β1和sEng水平与HDCP患者肾功能的关系 HDCP患者肾功能损伤组血清ACTA、TGF-β1和sEng水平明显高于肾功能正常组(P<0.05)。见表3。

表3 血清ACTA、TGF-β1和sEng水平与HDCP患者肾功能的关系

2.4HDCP患者血清ACTA、TGF-β1和sEng水平相关性分析 HDCP患者血清ACTA与TGF-β1(r=0.763，P<0.05)和sEng水平(r=0.692，P<0.01)呈正相关，血清TGF-β1与sEng水平也呈正相关(r=0.829，P<0.05)。

2.5血清ACTA、TGF-β1和sEng水平在HDCP患者发生肾功能损伤中的预测价值 ROC曲线分析结果显示，ACTA、TGF-β1、 sEng联合检测诊断HDCP的灵敏度为99.6%，特异度为90.4%，AUC为0.980，明显优于ACTA(Z=2.316，P=0.021)、TGF-β1(Z=3.201，P<0.01)和sEng(Z=3.591，P<0.01)单独检测，而3个指标之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

3 讨 论

HDCP是产科常见并发症之一，发病孕周越大对孕妇的危害越大，目前该病的发病机制仍不清楚，可能与遗传易感性、胎盘缺血、免疫适应不良和氧化应激等因素有关，并且病情的加重可能导致多脏器功能受损[4]。HDCP孕妇发生病理生理改变时，全身小动脉痉挛，血液处于高凝状态，导致机体全身的有效循环血量降低[5]。肾脏是最早受累的脏器，表现为肾小动脉痉挛和肾小球毛细血管内出现凝血，导致血流动力学发生改变，造成肾小球和肾小管发生损伤，血浆蛋白漏出，肾小球滤过率出现明显降低，肾功能进一步损伤会严重影响母婴的安全[6]。因此，早期诊断HDCP孕妇是否发生肾功能损伤，对其早期进行干预，从而改善妊娠结局具有重要的临床意义。

ACTA是TGF超家族成员，主要由神经内分泌组织合成和分泌，在妊娠期主要来源于胎盘，具有刺激胎盘分化，参与妊娠期间的内分泌调节，影响滋养细胞自分泌和旁分泌的功能[7-8]。本研究发现，HDCP患者血清ACTA水平高于正常妊娠组和对照组(P<0.05)，并且随着HDCP严重程度的升高而升高，说明ACTA水平与HDCP的发生、发展具有一定关系。有研究表明，ACTA引起HDCP患者血压升高主要与下列因素有关[9-12]：ACTA可促进血管平滑肌细胞的延展和分化形成具有血管收缩能力的表型；ACTA储存在滋养层细胞中，阻止单核细胞向巨噬细胞的分化，阻止内分泌细胞的生长，引起滋养层细胞过度增殖；ACTA促进巨噬细胞合成肿瘤坏死因子和白细胞介素等细胞因子，后者同样促进滋养层ACTA的分泌。本研究结果显示，肾功能损伤组患者血清ACTA水平明显高于肾功能正常组患者(P<0.05)，并且发现当血清ACTA>9.29 pg/mL时，在预测HDCP患者发生肾功能损伤时具有较高的诊断效能，其灵敏度为96.8%，特异度为75.5%，AUC为0.896。

TGF-β1是一种具有广泛生物活性的同源性多肽，具有调节滋养细胞增殖和分化的作用。本研究结果显示，HDCP组血清TGF-β1水平明显高于正常妊娠组和对照组(P<0.05)，并且随着HDCP严重程度升高而升高，与文献[13]报道的血清TGF-β1水平与HDCP严重程度的关系一致。本研究发现，HDCP患者肾功能损伤组血清TGF-β1水平明显高于肾功能正常组(P<0.05)。TGF-β1与HDCP患者发生肾功能损伤可能与下列因素有关[14-17]：通过下调基质金属蛋白酶-9、增加基质金属蛋白酶抑制剂-1和细胞外基质的合成，促进细胞外基质的沉积，破坏细胞与细胞之间的正常连接，导致肾小球结构功能受损；促进正常肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞的体积增加，抑制正常细胞的增殖；刺激肾小管上皮细胞表型发生变化，诱导其向成纤维细胞转化，导致纤维化的发生；通过刺激肾脏细胞的凋亡，导致肾小管发生萎缩；通过刺激损伤部位生长细胞释放更多的TGF-β1引起恶性循环。本研究发现，HDCP血清TGF-β1水平>13.46 pg/mL时，其灵敏度为80.6%，特异度为80.9%，AUC为0.846，说明血清TGF-β1水平在诊断HDCP患者发生肾功能损伤时具有较高的效能。

sEng是一种存在于内皮细胞表面且与增殖相关的膜抗原，主要表达于滋养细胞和正常内皮细胞，参与TGF-β1信号传导，在健康孕妇中随着孕周的升高血清sEng水平出现明显升高。本研究结果显示，HDCP患者血清sEng水平明显高于正常妊娠组和对照组，并且与HDCP严重程度有关，与文献[18]报道的结果相似。sEng参与HDCP病理生理过程可能与下列因素有关[19-21]：通过与循环中的TGF-β1结合，从而阻止血清中TGF-β1与血管内皮膜上的TGF-β1受体结合，导致TGF-β1信号被阻断，一氧化氮合成减少，引起血管舒缩失调；对滋养细胞的分化和浸润具有调节作用；抑制细胞外基质的降解，降低滋养细胞侵入子宫螺旋动脉的能力，从而影响子宫螺旋动脉的重铸过程；对母体的纤溶蛋白酶和血管生成评分具有重要作用。本研究结果显示，HDCP肾功能损伤组sEng水平明显高于肾功能正常组，并且发现血清sEng>7.66 ng/mL时，在预测HDCP发生肾功能损伤时具有较高的效能，其灵敏度为64.5%，特异度为92.6%，AUC为0.819。本研究结果显示，HDCP患者血清ACTA与TGF-β1和sEng水平呈正相关(P<0.05)，血清TGF-β1与sEng水平之间同样呈正相关(P<0.05)，说明3个指标之间具有一定关系，其调节HDCP的过程与TGF-β1信号转导有关。三者联合检测的AUC为0.980，其灵敏度为99.6%，特异度为90.4%，明显优于ACTA、TGF-β1和sEng单独检测，说明联合检测更有助于判断病情。

综上所述，联合检测血清ACTA、TGF-β1和sEng水平在预测HDCP患者发生肾功能损伤时具有较高的临床价值，值得临床推广应用。