补阳还五汤及其加减方联合西药治疗血管性痴呆疗效及安全性的Meta分析

詹 杰，罗洪斌,2*

1.湖北民族大学医学部(湖北 恩施 445000) 2.湖北民族大学神经精神共患病研究所(湖北 恩施 445000)

血管性痴呆(Vascular Dementia，VD)是由多种因素引发脑实质受损，导致以定向力障碍、记忆力降低及注意力分散为主要表现的获得性认知功能障碍综合征，为老年痴呆的主要类型[1]。VD属于中医的“呆病”“郁证”范畴，其病因为气、血、痰、瘀、虚，以补益气血、祛痰通窍、活血化瘀为治疗大法。西医则以改善认知、精神行为和心境障碍为主要目标，但仅显示出适度和短暂的症状改善，副作用明显，几乎不能预防或逆转病情[2]。近年，因中医药具有多靶点、多环节起效的优势和特点，临床疗效显著得到广泛应用。采用中医名方联合西药治疗VD的临床研究逐渐增多，其中补阳还五汤及其加减方较受推崇，由于目前缺乏对其临床疗效及其安全性的全面、客观评价，因此本文旨在通过Meta分析对补阳还五汤及其加减方联合西药治疗VD的临床疗效及其安全性进行系统评价，以期为临床用药提供较为可靠的循证学依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1 研究对象 明确诊断为VD的患者。研究对象的症状及体征符合ICD-10、1994年DSM-IV标准及1993年NINDS-AIREN VD诊断标准，或其他公认的VD诊断标准，实验组和对照组需基线可比。

1.1.2 干预措施 ①实验组为补阳还五汤及其加减方+常规西药+康复训练，对照组为常规西药+康复训练。②实验组为补阳还五汤+常规西药，对照组为常规西药。实验组和对照组其他干预措施一致。

1.1.3 研究类型 随机对照试验(RCT)，语种限定为中文和英文。

1.1.4 结局指标 含以下结局指标中的一项或多项：①有效率(总有效率或临床疗效)；②中医证候疗效；③简明精神状态检查量表(MMSE)评分；④日常生活能力量表(ADL)评分；⑤长谷川痴呆量表(HDS)评分。

1.2排除标准重复文献；综述、经验总结、个案报道；动物实验；文献数据不完整或不可用；内容相似文献；统计方法有误文献。

1.3文献检索计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、维普数据库、PubMed、Cochrane Library、Embase数据库，纳入所有关于补阳还五汤及其加减方联合西药治疗VD的RCT文献，检索时间从2010年01月-2020年07月。中文检索词为补阳还五汤、血管性痴呆、卒中后痴呆、中风后痴呆、血管性认知障碍、卒中后认知障碍、中风后认知障碍、小血管性痴呆、多发梗死性痴呆、低灌注性痴呆、战略部位梗死性痴呆、出血性痴呆、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病。英文检索词为buyang huanwu decoction、BHD、buyang huanwu recipe、BYHWT、Vascular Dementia、Post Stroke Cognitive Impairment、Vascular Cognitive Impairment、Multi-infarct Dementia、Post Stroke Dementia、Small-vessel Dementia、Strategic Infarct Dementia、Hemorrhagic Dementia、Hypoperfusion Dementia、VaD、VD、PSCI、VCI、MID、PSD、CADASIL。所有检索均采取主题词加自由词形式，根据各具体数据库调整检索策略。

1.4文献筛选及数据提取由2名研究者按照文献纳入与排除标准独立对其进行筛选、提取资料并交叉核对。意见分歧时，则讨论解决或由第3位研究者判定。数据提取的内容包括：第一作者、发表年份、各组例数及总病例数、疗程、干预措施、结局指标等。

1.5文献质量评价由数据提取研究人员根据Cochrane系统评价法分别对最终纳入文献进行方法学质量评价，从随机方法、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、结局指标、结果数据完整性、是否存在选择性报告研究结果、其他偏倚7个方面，进行“High risk”“Unclear”及“Low risk”3个等级的评价。

1.6统计学处理采用RevMan 5.3软件进行文献资料的Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表示，计量资料则采用加权均数差(WMD)及CI来表示。用I2统计量评估纳入文献的异质性，若I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%，采用随机效应模型进行Meta分析，进一步根据情况进行亚组分析和敏感性分析。

2 结果

2.1文献检索结果通过各数据库检索，初检得到225篇文献，逐层筛选，最终纳入16篇。文献检索流程图及结果见图1。

图1 文献检索流程图

2.2纳入研究的基本信息及文献质量评价共纳入16篇RCT文献[3-18]，1 191例患者，其中实验组(补阳还五汤及其加减方联合西药)599例，对照组(单纯西药)592例(见表1)。纳入的16篇文献均提到采用随机分组，其中5篇说明了具体的随机分配方法[4,11,14-15,18]，3篇提到单盲[15-16,18]，12篇[3-6,9,11,12-16,18]提到治疗用药由制药公司提供。根据Cochrane协作网对RCT的真实性评价，本文纳入的文献质量为B级，见表2和图2。

图2 两组治疗VD风险偏倚评估图

表1 Meta分析中纳入研究的基本特征

表2 文献质量评价表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率 以有效率为结局指标的共纳入13个研究[3-13,17-18]。异质性检验(P=0.95，I2=0%)采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组治疗VD有效率明显高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.30，95%CI(1.21，1.40)，P<0.000 01]，见图3。

图3 两组治疗VD有效率Meta分析

2.3.2 中医证候疗效 6篇文献提到中医证候相关情况，其中4篇进行了中医证候疗效比较[13-16]。异质性检验(P=0.79，I2=0%)。结果显示，在中医证候疗效比较治疗组优于对照组[RR=1.41，95%CI(1.21，1.65)，P<0.000 1]。对上述结果进行敏感性分析，发现逐一剔除纳入研究时RR变化较小，说明结果具有良好的稳定性，见图4。

图4 两组治疗VD的中医证候疗效Meta分析

2.3.3 MMSE评分 共有8个RCT[3-6,11-12,14,18]研究，描述了治疗前后MMSE评分并进行统计分析。各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=93%)，用随机效应模型进行效应量合并。治疗组MMSE评分明显高于对照组[MD=2.85，95%CI(0.81，4.88)，P=0.006]。对上述结果进行敏感性分析，发现逐一剔除纳入研究时MD值发生较大改变，但对Meta分析结果无质的影响，见图5。

图5 两组治疗VD的MMSE评分Meta分析

2.3.4 ADL评分 共有6个RCT[4-6,12,14,18]研究，描述了治疗前后ADL评分并进行统计分析。各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=98%)，采用随机效应模型进行效应量合并。治疗组与对照组对比，在ADL评分方面差异无统计学意义[MD=4.06，95%CI(-1.05，9.17)，P=0.12]。对上述结果进行敏感性分析发现逐一剔除纳入研究时MD值变化较大，影响Meta分析结果，表明ADL评分的Meta分析结果稳定性不高，需要更多RCT文献才能得出一个可靠的结果，见图6。

图6 两组治疗VD的ADL评分Meta分析

2.3.5 HDS评分 共有3个RCT[3,4,13]研究，描述了治疗前后HDS评分并进行统计分析。各研究间异质性较大(P=0.02，I2=74%)，采用随机效应模型进行效应量合并。治疗组与对照组对比，在HDS评分方面差异无统计学意义[MD=2.00，95%CI(-1.07，5.07)，P=0.20]。对上述结果进行敏感性分析，发现逐一剔除纳入研究时MD值变化较大，表明HDS评分的Meta分析结果稳定性不高，需更多文献支持，此处只做一般描述，见图7。

图7 两组治疗VD的HDS评分Meta分析

2.3.6 不良反应 两个研究[15-16]对不良反应进行了报道。井睿智[15]研究中，实验组出现1例失眠多梦，对照组2例头晕，恶心，失眠，纳差。任浩[16]研究中，实验组出现1例头晕、睡眠差；对照组2例，1例胃脘不适、纳差，1例便溏。2个研究中，治疗组的不良反应发生率均低于对照组。刁丽丹[4]研究中提到无不良反应，其他13个研究未提及该项。

2.3.7 发表偏倚分析 对报道有效率的13项[3-13,17-18]研究进行漏斗图分析，显示总体对称性一般，说明可能存在发表偏倚。其原因可能为纳入研究的文献数量较少、样本量较小、部分文献方法学质量不高及阴性结果未发表等。见图8。

图8 两组治疗VD的有效率漏斗图

3 讨论

VD发生机制复杂，其病理因素主要为气、血、痰、瘀、虚。杨丽华等[19]认为其主要病机为气血不足，痰瘀闭阻，肾精亏损，脑髓空虚；田金洲等[20]认为瘀血阻络为其主要证型，以活血化瘀、开窍通络论治。而补阳还五汤作为治疗脑中风的经典方在VD治疗中日益受到重视。本方出自王清任的《医林改错》，由黄芪、川芎、当归尾、赤芍、红花、桃仁、地龙组成，具有补气活血通络之功。以其为主方随证加减治疗VD的临床研究逐渐增多，但目前缺乏对其临床疗效及安全性的全面、系统评价，因此本文通过Meta分析对其临床疗效及安全性进行系统评价。

Meta分析结果显示，补阳还五汤及其加减方联合西药治疗VD在改善中医证候疗效方面优于单纯西药，并可明显改善患者MMSE评分，表明其在改善VD认知功能方面也具有一定优势；但在ADL评分及HDS评分方面，实验组和对照组异质性较大，无统计学意义(P>0.05)。考虑到ADL和HDS评分纳入的文献较少，各个患者的年龄、病情、疗程等多方面的因素，此两项Meta分析可靠度相对不高。

安全性分析显示，补阳还五汤及其加减方联合西药治疗VD共出现2例不良反应，单纯西药治疗共出现4例不良反应，1个研究提到无不良反应。其他13个研究未提及该项。提示补阳还五汤及其加减方联合西药治疗VD不良反应少，安全性较单纯西药治疗更高。

综上所述，补阳还五汤及其加减方联合西药治疗VD临床疗效优于单纯西药治疗，且副作用小，安全性更高。由于纳入文献方法学质量一般，样本量有限，缺乏对长期疗效、复发率的随访观察，各研究病情、病程、诊断标准、干预措施、疗程等有一定差异，存在潜在偏倚风险。因此在临床中需要更多大样本、高质量RCT证实。建议在今后的临床研究中进行更严格的大样本、高质量RCT研究，为补阳还五汤及其加减方联合西药治疗VD提供高质量循证学依据。