PAA、CAR及联合APACHE Ⅱ评分对重症急性胰腺炎的预测价值

杜乔慧 吴克俭 王争争

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是内科系统最常见的急腹症之一，约20%的AP患者会进展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，后期可能发展为全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，并伴有多器官损伤，最终导致多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)，更严重者出现多器官衰竭(multiple organ failure，MOF)，是该病死亡的主要原因[1]。AP的总体病死率为5%，若发生感染性坏死，病死率将更高[2]。早期评估患者预后，对可能进展为SAP的高危患者密切监测，采取及时有效治疗，将有助于降低AP的总体病死率。目前已建立了多种用于SAP早期预测的生物学标志物经典评分系统，如CRP、PCT、IL-6、APACHE Ⅱ评分、Ranson评分系统、BISAP评分。但这些生物学标志物及评分系统往往相关性、特异性、敏感度不高，因此，寻找一种理想的指标来早期识别重症患者是非常重要的。

对象与方法

1.研究对象：选取2018年10月～2021年3月，在徐州医科大学附属医院确诊为AP的176例患者。其中男性119例，女性57例，患者年龄20～85岁。诊断标准：按照2012年亚特兰大修订的AP诊断标准，至少符合以下3项特征中2项：①与AP一致的腹痛(急性发作的持续性、严重的上腹部疼痛，通常放射至背部)；②血清脂肪酶(或淀粉酶)至少是正常上限的3倍；③急性胰腺炎的造影增强CT或磁共振成像或经腹超声检查的特征性表现[3]。

2.纳入与排除标准：纳入标准：①临床符合2012年亚特兰大修订的AP诊断标准，并确诊为AP患者；②年龄≥18岁；③发病至入院时间≤24h且住院时间>48h。排除标准：①妊娠和哺乳期女性；②糖尿病酮症酸中毒；③合并终末期恶性肿瘤、血液病等；④慢性胰腺炎或胰腺炎清创术后患者；⑤既往有严重急慢性心血管疾病患者，入院前已存在慢性器官衰竭患者；⑥使用已知可引起C反应蛋白(CRP)、血清白蛋白(ALB)、凝血酶原时间活动度(PTA)、血小板(PLT)、淋巴细胞(LY)水平变化的药物，如抗生素、抗凝、抗血小板聚集药物；⑦发病前1个月内有免疫抑制剂、激素药物服用史的患者；⑧入院48h内即死亡的患者[4，5]。

3.分组方法：根据2012年亚特兰大修订的AP分级标准，诊断为轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis,MAP)组92例，中度重症急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis,MSAP)组39例和重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)组45例[3]。另根据是否合并有持续性器官衰竭(persistent organ failure,POF)(器官衰竭>48h)，分为SAP组45例和非SAP组(MAP与MSAP患者)131例。收集患者的相关资料，主要包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、体重指数[BMI，BMI =体重(kg)/身高2(m2)]、发病原因(胆源性、酒精性、高甘油三酯性、特发性)、高血压病史、糖尿病病史、其他慢性基础疾病史(吸烟史：连续或累积吸烟超过 6 个月以上[6]；饮酒史：发病24h内仍存在半年以上的饮酒行为)。发病24h内及发病后48h的PTA、ALB、CRP、PLT、LY，计算PAA、CAR、PLR，进行APACHE Ⅱ评分。

结 果

1.MAP、MSAP、SAP组患者一般情况和临床资料比较：3组患者间年龄、性别、病因、BMI、有无烟酒、有无高血压、有无糖尿病及PLR0、PLR1比较，差异无统计学意义。3组患者间发病24h内和发病48h后的CAR、PAA(CAR0、CAR1、PAA0、PAA1)及APACHE Ⅱ评分比较，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

2.非SAP组与SAP组一般情况和临床资料比较：两组患者间年龄、性别、病因、BMI、有无烟酒、有无高血压、有无糖尿病及PLR0、PLR1比较，差异无统计学意义；两组患者间CAR0、CAR1、PAA0、PAA1及APACHE Ⅱ评分比较，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。其中，SAP组的CAR0、CAR1、APACHEⅡ评分均高于非SAP组，PAA0、PAA1显著低于非SAP组。

3.各项指标与SAP组相关性比较：PAA1、APACHEⅡ评分、CAR1+PAA1联合预测因子、CAR1+APACHEⅡ联合预测因子、PAA1+APACHEⅡ联合预测因子与SAP组有显著相关性，相关系数r依次为-0.524、0.535、0.548、0.577、0.593。其中PAA1与SAP组呈负相关，APACHEⅡ评分、CAR1+PAA1联合预测因子、CAR1+ APACHEⅡ联合预测因子、PAA1+ APACHEⅡ联合预测因子与SAP呈正相关(P<0.05，表3)。

表3 CAR、PAA、APACHE Ⅱ及联合预测因子与SAP的相关性

4.Logistic回归分析筛选SAP组患者的危险因素：以是否为SAP组患者作为因变量，将单因素Logistic回归分析中的显著影响因素作为自变量，进行多因素二元Logistic回归分析结果显示，PAA1、APACHEⅡ评分为SAP组的独立危险因素，其余指标均为显著影响因素(P<0.05，表4)。

表4 多因素二元Logistic回归分析

5.ROC曲线评估各项指标对SAP组的预测价值：ROC曲线显示，CAR0、CAR1、PAA0、PAA1、APACHE Ⅱ评分、CAR1+PAA1联合预测因子、CAR1+APACHE Ⅱ联合预测因子、PAA1+APACHEⅡ联合预测因子对SAP组均有一定的预测价值。曲线下面积(area under the curve，AUC)从大到小依次为：PAA1+APACHEⅡ、CAR1+APACHEⅡ、CAR1+PAA1、PAA1，面积分别是0.892、0.882、0.863、0.857。Youden指数计算得出以下结果，单项指标中，敏感度最高的为PAA1，其次是APACHE Ⅱ评分。特异性最高的是CAR1和APACHE Ⅱ评分，特异性均为82.2%，其次是PAA1；联合预测因子的敏感度和特异性均较单项指标优异，PAA1+APACHE Ⅱ敏感度最高，CAR1+APACHE Ⅱ特异性最好，联合评估将提高对SAP组的预测价值(P<0.05，图1～图3，表5)。

图1 PAA0、PAA1的ROC曲线较小的检验结果表示更加肯定的检验

图2 CAR0、CAR1、APACHEⅡ的ROC曲线较大的检验结果表示更加肯定的检验

图3 联合预测因子的ROC曲线较大的检验结果表示更加肯定的检验

表5 CAR、PAA、APACHE Ⅱ及联合预测因子ROC分析结果

讨 论

急性胰腺炎是胰腺组织自身消化所致的胰腺水肿、出血及坏死等炎症性损伤。胆石症及胆道感染仍是主因，其次是酒精性AP。近年来由于国人饮食习惯改变，高甘油三酯血症导致的AP发生率上升，有超越酒精性AP的趋势，当血清甘油三酯≥11.3mmol/L时，极易发生AP，且易继发急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)[7,8]。此外还有药物、手术导致的AP。病理生理基础与钙信号异常触发、胰蛋白酶原过早激活、内质网应激反应与未折叠蛋白反应受损和自噬受损有关[9]。尽管在诊断和治疗方面已经取得了进展，但仍有不少患者发展为SAP，需长期住院、重症监护和侵入性干预，甚至死亡，早期判断患者预后至关重要。

PTA是反映肝脏凝血功能和储备功能好坏的重要指标，正常活动度为70%～120%。当胰腺组织损伤时，机体释放组织因子、炎性介质等，其中最重要的是氧自由基和中性粒细胞弹性蛋白酶(polymorphonuclear granulocyte-elastase，PMN-E)，促使血液呈高凝状态，纤维蛋白降解产物(fibrin degradation product，FDP)生成增多，大量消耗凝血因子，纤溶亢进，导致凝血和纤溶系统失衡，血液从高凝状态转变为低凝状态，导致微循环障碍，PTA降低[10,11]。SAP患者ALB消耗增加，低白蛋白水平被证明与POF、AP的1年内病死率有明显统计学相关性[12]。PAA为PTA与ALB的乘积，Li等[13]研究认为，PAA随病情加重而显著降低，特别是合并有器官衰竭的患者，此外，PAA还是AP加重的独立危险因素。本研究的相关性检验及Logistic回归分析显示，PAA1与SAP有显著负性相关，为SAP的独立危险因素。将PAA1与APACHE Ⅱ评分联合，联合预测因子在敏感度、特异性上均较PAA1及APACHE Ⅱ评分更高。

CRP是肝脏合成的正性时相蛋白，在AP症状出现的第一个48h内，以150mg/dl为临界值，预测坏死性急性胰腺炎的敏感度和特异性均>80%，且不易受抗生素、激素及免疫抑制剂干扰[14]。ALB为负性时相蛋白，具有一定的抗炎作用，当合并SIRS时，将加快ALB的分解以抵御炎性反应。CAR为CRP与ALB的比值，目前已用于预测各种疾病预后，如脓毒症、溃疡性结肠炎、恶性肿瘤等[15,16]。Stirling 等[17]AD通过病例对照研究证实CAR是AP患者总生存率的独立预测指标，可用于评估AP患者的预后。部分研究认为CAR为AP病死率的独立危险因素[4]。本研究经相关性检验证明，CAR0和CAR1与病情严重程度有较低的相关性；CAR1特异性为82.2%，CAR1与PAA1，CAR1与APACHE Ⅱ评分联合将进一步提高特异性。

PLT由骨髓造血组织中的巨核细胞产生，参与凝血过程。SAP患者凝血-纤溶系统失衡，出现微循环障碍，血小板破坏分解增加，PLT下降。AP病情进展时，机体获得性免疫系统(adaptive immune system)被激活，而淋巴细胞是免疫应答的主要细胞成分。随着感染加重，大量淋巴细胞凋亡引起机体免疫抑制，无法有效调动特异性免疫抵抗感染。PLR为PLT与LY的比值，是一种炎性指标，可以直观反映机体炎性状态和免疫水平。有研究指出，PLR可作为AP病情严重程度的预测指标[18]。Cho 等[19]研究认为，PLR为胆源性AP患者发生POF的独立危险因素。但一项109500例患者的回顾性研究未发现PLR与AP病情严重程度相关[20]。本研究经组间差异性检验发现差异无统计学意义(P>0.05)，即PLR0和PLR1与AP病情严重程度无关，不能作为SAP预测指标。

综上所述，PAA1是SAP发生的独立危险因素，与病情严重程度呈显著负相关关系。将PAA1与APACHE Ⅱ评分联合、PAA1与CAR1联合将提高对SAP诊断的特异性和敏感度。CAR0、CAR1、PAA0对SAP均有中等程度的预测价值。本研究的局限性在于研究的回顾性、单中心设计可能会导致选择偏差。此外，样本量少、部分临床数据不全的患者没有纳入研究，可能导致数据分析不完整，因此今后需要开展前瞻性、多中心研究和增加样本量予以验证本研究的结论。