慢性肾功能衰竭的中医证候分布及其与血管内膜增生的关系*

赵清琼，卢晶晶，韦芳宁，李正胜，谢娟，周恬，杨一楠，李明娜

(1.贵州中医药大学第二附属医院 肾内科，贵州 贵阳 550001；2.广州中医药大学第二附属医院 肾内科，广东 广州 510120)

慢性肾功能衰竭是发生在各种慢性肾实质疾病的基础上，患者缓慢出现肾功能减退至衰竭的一组临床综合征。目前，血液透析已然成为尿毒症患者最常使用的肾脏替代方式，世界范围内的维持性血透患者数量呈逐年增加[1]。自体动静脉内瘘(arteriovenous fistula,AVF)是维持性血液透析患者首选的血管通路，具有长期通畅率高、并发症少、感染率低的特点[2]。慢性肾脏病发病早期对血管的持续损伤，直接影响了AVF成熟的时间及并发症的发生率增多[3]。血管内膜增生是AVF狭窄、血栓的病理基础，而高血压、糖尿病可加速血管内膜增生的进程，特别是糖尿病促进内膜增生的作用更加显著[3]。目前运用中医药治疗手段干预AVF功能不良的研究报道日渐增多，中医药防治方法多样，临床获效良好[4-6]；但现有的报道中均未对其进行系统的中医辨证分型，导致没有形成系统的诊疗规范，其可推广性低。故本研究通过对139例慢性肾衰AVF成型术患者通过问卷调查进行中医证侯分型，术前采用血管彩超检查手术侧上肢动静脉，利用结扎AVF瘘静脉时留取的静脉血管行HE染色检测血管内膜的组织学改变；分析中医证型分布特点及其与血管内膜增生的关系，为AVF成型术后血管狭窄等并发症的中医药防治方法提供辨证处方。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

纳入2020年6月—2021年7月在肾内科行AVF成形术的139例患者，所有患者术前均签署知情同意书，研究获得本院伦理委员的批准(批准号KY2020023)。根据问卷结果将患者分为脾肾阳虚夹湿热组38例、脾肾阳虚夹水湿组42例、脾肾阴虚组41例及其他证候组18例(气阴两虚、肝肾阴虚、阴阳两虚等)。纳入标准：西医诊断标准参照1992年《中华内科杂志》编委会肾病专业组制定的标准，中医证候诊断标准根据2002年《中药新药临床研究指导原则》拟订的慢性肾衰竭中医证候诊断标准及症状分级量化表拟定。排除标准：(1)有严重感染、心脑肺功能衰竭等严重并发症者;(2)既往有与慢性肾衰无关的周围动、静脉血管疾病者;(3)有精神病史或精神异常患者。

1.2 研究方法

1.2.1一般资料 记录纳入病例的性别、年龄、血压、身高、体质量指数(BMI)、既往病史(肾小球疾病、糖尿病、高尿酸血症、肾结石、多囊肾等)，术前对入选者手术的目标血管(如桡动脉、肱动脉、头静脉、贵要静脉等)行前臂动静脉彩色多普勒超声检查，并记录管腔内径、内膜厚度等。

1.2.2实验室指标 收集患者行AVF手术时的检查结果，包括各级肾动脉阻力指数(RI)、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血清肌酐(Scr)、肾小球滤过率(eGFR)。

1.2.3中医证候判定 根据2002年《中药新药临床研究指导原则》拟订的慢性肾衰竭中医证候诊断标准及症状分级量化表进行判定，由2位中级以上职称中医师、以盲法完成，2人辨证不统一者交肾病专业第3名副高级以上职称者辨证，不能确定者予以剔除。

1.2.4HE染色 患者在结扎AVF瘘静脉时均留取一段5～10 mm正常静脉血管组织常规包埋切片，行HE染色，Image-Pro Plus 6.0软件计算血管内膜、中膜厚度，每张切片随机测量5个视野取平均值进行计算。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入慢性肾衰AVF成型术患者139例，其中男76例(占54.68%)、女63例(45.32%)；年龄21～85岁，平均(51.43±8.561)岁；原发病有慢性肾小球肾炎36例、糖尿病肾病42例、泌尿系结石12例、多囊肾9例、尿酸性肾病23例，其他17例。4组患者的性别、年龄、血压、升高、BMI、糖尿病、术式、手术位置及相关血清学检测指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 4组慢性肾功能衰竭患者一般资料Tab.1 Comparison of general clinical data in 4 groups

2.2 中医各证候的分布特点

中医证候分布特点：脾肾阳虚夹湿热证候38例，占比27%；脾肾阳虚夹水湿证候42例，占比30%；脾肾阴虚证候41例，占比29%；其他证候18例，占比13%。

2.3 术前血管超声检查结果

结果显示，脾肾阳虚夹湿热组静脉内径大于其他3组、动脉血流速度高于其他3组、差异有统计学意义(P<0.05)，而其他3组两两比较，差异无统计学意义(P>0.05)；4组动脉内径比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 4组慢性肾功能衰竭患者术前血管彩超检查结果Tab.2 Comparison of the results from preoperative color Doppler ultrasonography in 4

2.4 静脉血管内膜和中膜厚度

内膜厚度比较，脾肾阴虚组、脾肾阳虚夹水湿组均较脾肾阳虚夹湿热组、其他证候组增加(P<0.05)；中膜厚度比较，脾肾阴虚组最厚(P<0.05)，脾肾阳虚组、其他证候组均大于脾肾阳虚夹湿热组(P<0.05)。见表3。

脾肾阳虚组 脾肾阳虚夹水湿组 脾肾阴虚组图1 各组慢性生功能衰竭患者结扎AVF瘘处静脉血管组织学变化(HE,×400)Fig.1 Vein vessels at 5 mm away from AVF ligation in each group (HE,×400)

表3 各组慢性肾功能衰竭患者内膜和中膜厚度测量值Tab.3 Comparison of intimal and media

2.5 结扎AVF瘘处所取静脉血管标本组织形态学

HE染色显示，与脾肾阳虚夹湿热组相比，脾肾阴虚组与脾肾阳虚夹水湿组血管内膜不同程度的增厚，部分血管组织可见血管管腔狭窄、内膜细胞局灶缺失脱落、局灶增生排列紊乱、内膜肿胀增厚、肉芽组织增生、胶原纤维变性及少量淋巴细胞浸润，部分血管组织血管壁平滑肌细胞外基质明显增多、可见胶原纤维和平滑肌组织，部分血管组织肌层内可见弹力板形成，见图1。其他证候组因病变特点不典型，未予描述。

3 讨论

慢性肾脏病(chronic renal disease,CKD)在全球的发病率日益增加[7-8]，CKD患者约占世界总人口的10%[9],终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)的发生率也相应增加，我国大约有200万个ESRD的患者。血液透析也成为了ESRD患者选择的最主要的肾脏替代治疗方式。AVF作为维持性血透患者(maintain hemodialysis patient,MHD)的“生命线”，其通畅情况及并发症的发生率直接影响MHD的透析充分性及远期生存率。研究显示[10-11],AVF的两年通畅率为65%,4年通畅率降为48%。在CKD早期时，由于糖尿病、高血压等原发病的影响，CKD患者血管内膜便存在持续性的损害。糖尿病对血管的损伤，已被公认为是AVF失功的独立危险因素[12]。

本研究中脾肾阳虚水湿组内膜增生最显著，该组罹患糖尿病的患者比例也是最高的。糖尿病患者血管内膜损伤的因素有如长期高血糖或糖基化产物导致体内多活性物质分泌出现紊乱，血小板的生物活性诱导血管内膜增生和重构等[13]。高血压肾损害及肾性高血压可引起血管、组织灌注压增高，长期持续的压力增加可引起血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSCM)增生，VSCM过度生长是高血压条件下血管重构的经典机制[14],VSCM的异常增殖在其中发挥了重要的作用[15-16],VSCM从中膜向内膜下迁移，使得血管管腔变窄、管壁增厚。本研究发现大多数尿毒症患者在行AVF成形术时就有血管内膜不同程度增生，可见胶原纤维及平滑肌组织。Kokubo等[17]研究发现，尿毒症小鼠动静脉内瘘吻合术后内膜增生程度是非尿毒症小鼠动静脉内瘘内膜增生的2～3 倍。血管内膜增生成为AVF在成熟及后续使用中形成血管狭窄、血栓等并发症的重要病理基础，而MHD患者内瘘狭窄血管增生的内膜主要由肌成纤维细胞、平滑肌细胞及细胞外基质等构成，正常的血管内皮细胞排列消失[18]，这与本研究中脾肾阳虚夹湿热组及脾肾阳虚夹水湿组中观察到的血管内膜细胞形态也是相符的。

中医学认为CRF属“虚劳”“水肿”“腰痛”“关格”“溺毒”等疾病范畴，“脾肾亏虚，浊毒内停”是CRF的基本病机，病性为本虚标实。赵万超等[19]等对辽宁地区523名CRF患者进行中医证候要素分布规律进行统计分析，结果表明，CRF患者正虚证型分布方面，以脾肾阳虚证例数为最多，其他依次为脾肾气虚证、肝肾阴虚证、气阴两虚证、阴阳两虚证；在邪实证型中，以瘀血证的例数为最多，其他依次为湿浊证、水气证、湿热证、风动证。刘旭生等[20]对204例慢性肾衰患者进行中医证候分析认为，脾肾气虚、气阴两虚、脾肾阳虚、阴阳两虚为CRF临床主要虚症类型，血淤贯穿疾病始终。糖尿病在中医里当属“消渴”，其基本病机为阴虚为本，燥热为标，气阴两虚，阴阳俱衰[21]。有研究认为糖尿病肾病是在2型糖尿病基础上发生的，涵盖了2型糖尿病的主要证型，并在此基础上的进一步发展，疾病日久，阴损及阳，肾阳虚明显，痰、瘀内生互结[22]。糖尿病肾病随着病情的不断发展，本虚证从脾肾气虚发展到阳虚，阴损及阳，病情进展；标实证从湿热、瘀血到湿热、水湿，与大多数糖尿病肾病患者后期会出现水肿相关联[23]。此类CRF中医证候分布的研究在国内其他地区也有，研究结果有差异，这可能与各地区独特的饮食习惯以及地理气候特点等不同有关。本研究中脾肾阳虚夹水湿组患者血管内膜增生最为显著，血管彩色多普勒超声检查结果显示血管内径小，血流量偏低。脾肾阳虚夹水湿组患者的原发病构成中也是以糖尿病、高尿酸血症等代谢综合症为主，在临床工作中发现该类患者血管内径偏细，手术操作中血管吻合难度加大，与其他中医证候类型的患者比较AVF成熟时间增加，在AVF使用过程中容易出现血管狭窄、血栓等并发症。

AVF作为MHD患者的“生命线”，它的建立及维护尤其重要，目前通过对CRF中医证候分布的研究，试图从中找到血管内膜损伤与中医证候分布的相关性，通过辨证论治来改善血管内膜增生的状况，达到延长AVF的通畅率，降低AVF并发症发生率的目的，为MHD患者的生命保驾护航。