吉非替尼靶向治疗表皮生长因子受体基因突变阳性非小细胞肺癌疗效观察

吉华琰， 刘地发

海安市人民医院 血液肿瘤科，江苏 海安 226600

肺癌是较常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌发生率的80%～85%[1]。在NSCLC患者中，约25%患者存在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变，包括染色体上外显子突变[2]。对于EGFR基因阳性突变的NSCLC患者，采用化疗方案治疗效果不佳；而表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)在NSCLC治疗中应用广泛，其疗效优于铂类化疗药物，且不良反应发生率低，有望成为EGFR基因突变阳性NSCLC化疗的首选药物[3-4]。吉非替尼为EGFR-TK之一[5]。有研究表明，EGFR-TKI为主的吉非替尼等靶向药物能够明显延长EGFR基因阳性突变NSCLC患者的生存时间；其可能的机制为此类靶向药物可抑制患者术中残存病灶、外周血循环肿瘤细胞以及围术期微病灶的转移[6]。本研究旨在探讨吉非替尼靶向治疗EGFR基因阳性突变NSCLC患者的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2015年1月至2017年1月海安市人民医院肿瘤科收治的70例EGFR基因突变阳性NSCLC患者为研究对象，所有患者均符合2015年NSCLC血液EGFR基因突变检测中国专家共识[7]中关于EGFR基因突变阳性诊断标准。按照随机数字表法将患者随机分为单纯治疗组与靶向治疗组，每组各35例。单纯治疗组：男性20例，女性15例；年龄(58.3±2.9)岁，年龄范围40～86岁；肿瘤直径(6.65±1.91)cm，肿瘤直径范围1.8～16.0 cm；肿瘤分级[7]，Ⅲ级21例，Ⅳ级14例。靶向治疗组：男性19例，女性16例；年龄(58.3±2.9)岁，年龄范围40～87岁；肿瘤直径(6.65±1.91)cm，肿瘤直径范围1.8～16.0 cm；肿瘤分级，Ⅲ级23例，Ⅳ级12例。纳入标准：(1)肺部病理诊断证实无法手术Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者；(2)EGFR突变阳性；(3)确诊前4个月体质量减轻，且低于原体质量的10%；(4)具有较好的依从性，能定期随访；(5)预计生存期至少3个月。排除标准：(1)入院前已使用过EGFR-TKI等靶向药物者；(2)合并精神障碍无法配合治疗者；(3)出现严重不良事件需要进行其他治疗方案；(4)因病情不同需要进行其他治疗方案；(5)治疗过程中因意外原因无法按照本研究方案治疗者。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 单纯治疗组患者给予紫杉醇联合卡铂化疗方案进行治疗，其中，紫杉醇注射液(国药准字：H20110470，生产厂家：百时美施贵宝)30 mg/m2(第1天)，卡铂注射液(国药准字：H20020180，生产厂家：齐鲁制药有限公司)300 mg/m2(第1天)，静脉滴注，21 d为1个化疗周期，均不少于2个周期治疗。靶向治疗组患者在单纯治疗组治疗方法基础上加用吉非替尼(250 mg/d，口服，每日1次，国药准字：J20140142，生产厂家：阿斯利康公司)治疗，服药至患者病情进展、发生不可耐受的反应终止治疗或死亡。

1.3 观察指标 (1)观察患者的疗效[10]。进展(progressive disease，PD)：病灶的体积增加超过了1/4，有新的病灶改变出现或持续恶化。稳定(stable disease，SD)：病灶的体积减小低于1/2，或病灶的体积增加不超过1/4，无新的病灶改变，且持续时间至少4周。部分缓解(partial response，PR)：病灶的体积减少1/2，且持续时间至少4周。完全缓解(complete response，CR)：病灶的体积减小至无法观察到，无继发症出现，且连续时间至少4周。 (2)记录患者的总生存期(overall survival，OS)、肿瘤无进展生存期(progression-free survival，PFS)。(3)采用卡氏生存质量评分(Karnofsky performance status，KPS)[9]评估患者治疗前、后的生活质量，其中，健康状况视为总分100分，10分为1个等级，0分表示死亡；100分表示正常(患者无症状与体征)，评分越高表示患者生存质量越佳[11]。(4)比较患者腹泻、皮疹、食欲减退、白细胞减少、恶心呕吐等不良反应发生情况[12]。

总有效率=(CR+PR)例数/总例数×100%

疾病控制率=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 靶向治疗组患者的总有效率、疾病控制率分别为68.6%(24/35)、88.6%(31/35)，明显高于单纯治疗组的40.0%(14/35)、54.3%(19/35)，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较/例(百分率/%)

2.2 两组患者的PFS、OS比较 靶向治疗组患者的PFS、OS均长于单纯治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者的PFS、OS比较时间/个月)

2.3 两组患者干预前、后KPS评分比较 干预前，单纯治疗组和靶向治疗组患者的KPS评分分别为(47.81±6.33)分、(47.31±6.55)分，差异无统计学意义(P>0.05)；干预后，单纯治疗组和靶向治疗组患者的KPS评分分别为(59.03±6.65)分、(66.81±6.54)分，均较干预前提高，且靶向治疗组高于单纯治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.4 两组患者干预后不良反应发生情况比较 靶向治疗组患者的不良反应发生率为5.8%(2/35)，明显低于单纯治疗组的25.7%(9/35)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者干预后的不良反应发生情况比较/例(百分率/%)

3 讨论

肺癌依据细胞的形态特点及分化程度分为NSCLC和小细胞肺癌两种，其中，NSCLC所占比例约80%，早期能迅速转移、侵袭，患者治疗预后不佳，病死率较高[8-10]。大多数NSCLC患者确诊后已经处于晚期，很难实施手术治疗，只能采用传统的放、化疗，暂时缓解患者的临床症状，一定程度上延长患者的生存期[11]。有研究发现，晚期NSCLC患者群体中超过一半为EGFR阳性；而EGFR-TKI能够将EGFR的信号通路截断，从而将肿瘤细胞杀死，为治疗NSCLC晚期患者提供新选择[12]。吉非替尼是临床上较常用的晚期NSCLC一线治疗药物，其能够较好地控制NSCLC患者EGFR阳性突变的进展，使肿瘤细胞对药物的敏感性增加，延长患者生存期，改善患者的生活质量，缓解相关症状[13]。

本研究结果显示，靶向治疗组患者治疗后的疾病控制率、总有效率均较高于单纯治疗组，且PFS、OS均高于单纯治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。这说明，吉非替尼治疗的疗效明显优于常规化疗法，可以延长患者的生存期；这可能是由于吉非替尼为EGFR抑制剂，通过抑制EGFR活性，从而减慢肿瘤细胞的增值、迁移，疗效与EGFR基因突变密切相关[14]。有研究发现，EGFR阳性突变NSCLC对EGFR靶向药物异常敏感，尤其是外显子19、21，在亚洲人群中突变率高达30%～40%[15]。其中，外显子19的基因缺失为主要突变位置，是EGFR-TKI的作用位点；外显子21的主要突变位点在L858R，该突变提高了A-Loop区域稳定性和药物治疗效果[16]。吉非替尼作为EGFR-TKI药物，可作用于突变靶点，抑制肿瘤生长，增加肿瘤细胞凋亡。有研究发现，在普通人群中，吉非替尼的治疗有效率仅为10%～30%，但在EGFR阳性突变患者中，其治疗有效率明显升高至75%～95%[17]。一项吉非替尼临床研究中发现，吉非替尼的PFS明显优于铂类药物，吉非替尼治疗患者的OS时间明显优于铂类化疗[18]。此外，本研究结果显示，干预后，两组患者的KPS评分均上升，且靶向治疗组患者的KPS评分高于对单纯治疗组，且不良反应发生率低于单纯治疗组。这说明，吉非替尼治疗的患者生存质量在一定程度上高于常规化疗，且其不良反应较常规化疗下降，其治疗NSCLC的安全性较高。这可能是由于吉非替尼作为典型的EGFR受体靶向治疗药物，其主要作用机制是竞争性与细胞表面的EGFR-TKI结合，阻止下游酪氨酸激酶信号通路传导作用，促进癌细胞凋亡，并对癌细胞的扩散与增生起到明显抑制作用，但对于机体正常细胞的伤害较小，因此安全性更高[19-20]。

综上所述，吉非替尼靶向治疗EGFR基因阳性突变的NSCLC疗效较佳，其可延长患者的生存时间，降低患者的不良反应发生率，安全性较高。