内镜下大肠息肉切除术围术期抗栓药物的应用

张丽娟 综述陈安海 审校

遵义医科大学附属医院消化内科，贵州遵义564500

大肠息肉是从结直肠黏膜表面突出到肠腔的息肉样病变，是起源于上皮组织非黏膜下肿瘤的隆起，在未确定病理性质前均称为息肉，息肉存在癌变可能，尽早切除可最大程度降低大肠癌的发生率及相关死亡率。术后出血(post-polypectomy bleeding，PPB)是内镜下息肉切除术最常见的并发症，发生率为0.3%～6%[1]。目前越来越多行内镜下息肉切除术的患者正在服用抗栓药物，包括抗血小板药物(APA)及抗凝药物，可用于预防各种情况的血栓栓塞事件，包括心房颤动、深静脉血栓形成、急性冠脉综合征和高凝状态，以及防止冠状动脉支架等血管内装置的血栓事件等[2]。围术期继续服用抗栓药物会增加出血的风险，但是如果停药又会增加心脑血管血栓栓塞事件发生的风险。有报道称，支架血栓形成的病死率高达45%，其中停用抗栓药物是最大的危险因素[3]。血栓栓塞事件即使在暂时停用抗栓药物后也可能发生，后果可能是毁灭性的，而高风险手术后的出血，尽管频率增加，但通常很容易识别，很少与任何显著的发病率或死亡率相关[2]。目前已发表了不少内镜操作期间抗栓药物管理的指南(JGES[4]、ASGE[5]、BSG/ESGE[6]、APAGE/APSDE[7]等)，根据出血风险将内镜操作进行出血风险分层，分为低风险及高风险，其中内镜下息肉切除术均被列为高出血风险内镜操作。现在的指南及研究更加强调停止使用抗栓药物引起的血栓栓塞风险，而不是继续使用抗栓形成药物引起的出血风险。在实际临床工作中，抗栓药物在内镜下大肠息肉切除术围术期的管理需要个体化、精准化地应用。

1 抗血小板药物

我国常用的抗血小板药物(APA)包括非甾体类药物(如阿司匹林ASA)、噻吩吡啶类药物(如氯吡格雷、普拉格雷等)。前者通过不可逆地阻断环氧合酶途径来抑制血小板聚集，从而抑制了血小板中花生四烯酸对前列腺素和血栓烷的合成，阿司匹林停药后需7～9 d才能完全恢复血小板功能；而后者选择性抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集，而对花生四烯酸的代谢没有直接影响[8]，口服氯吡格雷3～7 d达到稳态，停药后5 d内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线[9]。阿司匹林降低了不稳定型冠状动脉综合征与急性心肌梗死患者的死亡率和复发率，如果长期服用，可减少约三分之一的血管事件及约六分之一的血管死亡[6]。氯吡格雷联合阿司匹林比单独使用阿司匹林在减轻急性血小板起始表现的临床事件方面更有效[10]，双重抗血小板治疗(DAPA)在预防冠状动脉支架阻塞方面具有特定而关键的作用[6]。

1.1 抗血小板药物在围术期的出血及栓塞风险通常认为，非甾体药物对内镜下息肉切除术后出血的影响较小，有研究认为尽管使用非甾体类药物会增加轻微自限性出血的发生率，但未观察到大出血率的增加[11]。有研究主张服用噻吩吡啶的患者与非使用者的PPB率差异不显著[12]，但一篇荟萃分析(包括574例接受氯吡格雷治疗的受试者和6 169名对照者)显示，持续使用氯吡格雷导致PPB的总体风险较高，虽立即出血的风险不显著，但迟发性出血的风险明显增高[13]。最近的一项前瞻性研究报道，与停用氯吡格雷的患者相比，持续服用氯吡格雷的患者立即和迟发性PPB发生率略高，然而，这种差异在统计学上并不显著[14]。联合使用阿司匹林和噻吩吡啶药物是PPB的危险因素[15]，阿司匹林的PPB率在3.2%～8.8%，噻吩吡啶的PPB率在0.85%～13.4%，而双重抗血小板药物的PPB率在54.0%至87.8%之间[16]。在长期服用低剂量阿司匹林进行二级预防的患者中，阿司匹林的中断与心脑血管事件风险增加3倍有关，其中70%发生在中断后7～10 d[6]。阿司匹林停药后发生的冠状动脉事件占冠状动脉复发的13.3%[17]，而暂时停用口服抗血小板药物会增加30 d内心肌梗塞和死亡的风险[18]。当两种抗血小板药物都被停用时，支架血栓形成的中位时间可以短至7 d，而当继续服用一种抗血小板药物时，中位时间延长至122 d[19]。

1.2 抗血小板药物在内镜下大肠息肉切除术围术期的管理ASGE[5]、BSG/ESGE[6]、APAGE/APSDE[7]

指南均认为：阿司匹林单药治疗在内镜下息肉切除术中是安全的，建议几乎所有内镜操作中可继续口服阿司匹林，可根据患者个体血栓形成和出血的风险考虑是否停用阿司匹林。BSG/ESGE[6]认为内镜下黏膜剥离术(ESD)或内镜下黏膜切除术(EMR)出血风险大，建议大于2 cm的结肠病变的EMR和所有ESD患者术前停用阿司匹林，APAGE/APSDE[7]则建议所有接受大(＞2 cm)息肉的ESD和EMR或者超高出血风险手术的患者停用阿司匹林。JGES[4]的建议稍有不同，对于停药后血栓栓塞风险高的患者，在高出血风险内镜手术前同样认为不需停用阿司匹林单药治疗；而对于血栓栓塞风险低的患者，阿司匹林可以停药3～5 d；若是双联用药，可推迟高出血风险的内镜手术。针对噻吩吡啶药物，各指南建议稍有不同。BSG/ESGE[6]建议若术前评估心血管风险低，则在术前5 d停用噻吩吡啶；若评估心血管风险高，则继续服用阿司匹林，并与心脏病专家联系评估停用噻吩吡啶的风险和益处。APAGE/APSDE[7]建议患者在高出血风险内镜手术前至少5 d停用噻吩吡啶，同时继续服用阿司匹林，与心血管风险无关，此外，超高风险手术可能需要同时停用两种抗血小板药。JGES[4]及ASGE[5]建议在高出血风险内镜术前5～7 d停用噻吩吡啶，或改用ASA单一疗法(血栓栓塞风险高患者)，JGES[4]建议血栓栓塞高危患者也可用西洛他唑替代，充血性心力衰竭患者禁用。如果是DAPA，ASGE[5]、BSG/ESGE[6]、APAGE/APSDE[7]都建议停用噻吩吡啶并继续服用阿司匹林，该治疗持续到噻吩吡啶可以安全重启。手术后，各指南建议药物重启时间不完全一致：阿司匹林通常不会因内镜手术而停用。考虑到在给药噻吩吡啶后发生显著的抗血小板活性之前有一段相对较长的时间(3～5 d)，JGES[4]、ASGE[5]建议术后一旦确认止血可恢复噻吩吡啶，有血栓形成风险的患者ASGE[5]建议可考虑噻吩吡啶的负荷剂量。BSG/ESGE[6]根据已知的出血和血栓形成的风险，建议术后48 h才能恢复噻吩吡啶。APAGE/APSDE[7]建议在内窥镜检查后5 d内尽早恢复噻吩吡啶的治疗。

2 抗凝药物

抗凝药物(ACs)包括维生素K拮抗剂(华法林)、肝素衍生物、直接因子Xa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班等)和直接凝血酶抑制剂(达比加群)，这些药物通过多种作用机理(包括维生素K依赖性凝血因子的拮抗作用，直接和间接酶促阻断以及与抗凝血酶的结合)来抑制凝血级联反应中的一个或多个步骤，从而防止血液凝固。华法林具有较长的半衰期，其抗凝血作用可在停止治疗后持续3～5 d，而建立抗凝作用需要2～3 d，如果需要立即进行抗凝治疗，那么通常采用皮下注射低分子量肝素(LMWH)来实现[10]。

2.1 华法林在围术期的出血及栓塞风险多数研究认为，对于所有使用华法林的患者，与非抗凝患者相比，术后风险增加。即使国际标准化比值(INR)在治疗范围内或小于治疗范围，因为纤维蛋白在伤口修复过程中具有重要作用，抗凝剂抑制凝血级联反应可能导致伤口修复延迟，即使适当控制活化部分凝血活酶时间(APTT)和/或INR，也会导致较高的出血率[20]。息肉切除术时不中断华法林会使PPB的风险增加约10%[21]。一项回顾性研究在不中断抗凝治疗的情况下对小于10 mm的小息肉进行息肉切除术，该研究显示，在225例息肉切除术的样本中预防性放置了止血夹，需要输血的重度PPB和不需要治疗的轻度PPB的发生率分别为0.8%和1.6%[22]。有报道称围手术期短期停用华法林(≤5 d)与低血栓栓塞风险相关[23]，每100例停用华法林的患者就有1例导致预后不良的血栓栓塞并发症[24]。

2.2 华法林在内镜下大肠息肉切除术围术期的管理BSG/ESGE[6]指南里提出：在进行高风险内镜检查时，如内镜下大肠息肉切除术，低血栓风险的患者建议在术前5 d停用华法林，这同APAGE/APSDE[7]一致，均建议术前查INR(BSG/ESGE[6]确保INR＜1.5，APAGE/APSDE确保INR＜2)；而高血栓风险的患者，BSG/ESGE[6]建议术前暂时停用华法林，停用2 d后予LMWH桥接治疗，手术前24 h给予最后一剂LMWH，ASGE[5]也建议肝素桥接治疗，APAGE/APSDE[7]建议是在INR低于2.0时使用肝素桥接治疗。但是即便停用华法林治疗，息肉切除术后的出血风险也会增加，应充分告知患者及家属这一点[6]。服用华法林的患者中拟行出血风险较高的胃肠镜手术，JGES[4]建议术前3～5 d停用华法林(术前确认INR＜1.5)，改用普通肝素桥接，2017年的补充指南中[25]又指出，作为肝素桥接治疗的替代方案，在内窥镜手术中可考虑对INR在治疗范围内的患者继续华法林治疗(将INR维持在治疗范围的低端)或在手术当天停用华法林，若术前查INR超过治疗范围下限，非瓣膜性心房颤动患者可暂时改用直接口服抗凝剂(DOAC)，而瓣膜性心房颤动患者在人工瓣膜置入后不能改为DOAC。联合使用华法林与抗血小板药的患者，根据患者的病情最好将高出血风险的胃肠镜手术推迟至抗栓药物停药，如果不能推迟，可应给予阿司匹林或西洛他唑与华法林持续治疗(将INR维持在治疗范围内)或肝素替代治疗相结合；对于非瓣膜性房颤患者，也可以在手术前暂时从华法林转为DOAC[25]。手术后，对于没有出血的患者，一般认为抗凝药物可以在手术当天重新开始使用。低血栓风险的患者，APAGE/APSDE[7]建议一旦确认止血，立即恢复华法林，而ASGE[5]、BSG/ESGE[6]建议在手术当晚以平时的每日剂量重新开始华法林治疗，注意复查凝血功能；对于血栓栓塞风险高的患者，BSG/ESGE[6]及APAGE/APSDE[7]建议在术后予肝素桥接，直到INR达到治疗范围。JGES[4]建议确认止血后可以恢复肝素，若患者能够口服可予停药前剂量重新开始华法林治疗，当INR恢复到治疗范围时停用肝素。

3 新型抗凝药物

直接口服抗凝剂(DOAC)也被称为NOACs(非维生素K口服抗凝剂或新型口服抗凝剂)，是抗凝治疗的一大进展。其中达比加群是凝血酶抑制剂，利伐沙班、阿哌沙班和埃多沙班因子Xa抑制剂。当前，越来越多地使用DOAC预防动脉或静脉血栓栓塞；与华法林相比，DOAC具有更好的药理特性，例如更好的剂量反应，个体之间抗凝活性的差异较小，维生素K摄入量对抗凝活性没有影响以及几乎没有药物相互作用[26]，它与华法林相比同样有效甚至更加有效，且无需监测。DOAC的缺点是，常规的凝血试验如活化的部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)，对于评估DOAC的抗凝效果的敏感性和特异性较差[27]。DOAC是速效药物，给药后0.5～5 h达到峰值血药浓度。DOAC的半衰期也很短(大约12 h)，并且其抗凝作用在停药后48 h内会减弱[25]。由于所有DOAC都在一定程度上由肾脏排泄，其中达比加群的药代动力学受肾功能影响最大，有研究表示DOAC在肾衰竭时药物半衰期可能会延长[10]。据估计，每年接受口服抗凝剂治疗的房颤患者中约有10%需要中断治疗以接受手术或侵入性治疗[27]。

3.1 DOAC在围术期的出血及栓塞风险YU等[28]对11 504例接受抗血栓治疗的患者(1 590例DOAC、3 471例华法林和6 443例氯吡格雷)和599 983例接受结肠镜下息肉切除或内窥镜黏膜切除术的对照组进行了分析，结果显示，与对照组相比，氯吡格雷和华法林增加了PPB、脑血管意外或心肌梗死和住院的几率，然而，与对照组相比，接受DOAC治疗的受试者胃肠道出血、脑血管意外或心肌梗死和住院的风险没有显著增加。最近的一项研究中85例年龄(73±8)岁(男性59例、女性27例)接受DOAC治疗的非瓣膜性房颤患者进行择期手术，围手术期出血的患者没有发生致命的出血，而围手术期的血栓栓塞事件导致了更严重的结果，3例发生血栓栓塞，其中2例心脏骤停，结果表明在择期手术中预防血栓栓塞更为重要[27]。

3.2 DOAC在内镜下大肠息肉切除术围术期的管理BSG/ESGE[6]及APAGE/APSDE[7]指南里指出使用DOAC的患者进行包括内镜下息肉切除术等高出血风险内镜检查时，需考虑DOAC的选择(达比加群与其他类型DOAC)和患者的肌酐清除率(CrCl)：若使用其他类型DOAC，建议术前至少48 h服用最后剂量的DOAC(APAGE/APSDE[7]要求CrCl＞15 mL/min)；使用达比加群的患者，若肾功能损害建议延长停药期，BSG/ESGE[6]建议CrCl(或eGFR)为30～50 mL/min，在手术前72 h服用最后一剂量，对于任何肾功能迅速恶化的患者，应咨询专科医师意见。APAGE/APSDE[7]不推荐DOAC治疗的患者术前使用低分子量肝素或肝素桥接。2017年JGES补充指南[25]里提出拟行高出血风险的胃肠镜手术，接受DOAC治疗的患者应继续口服DOAC直至手术前1 d，并在手术早晨停用DO-AC。与华法林的重启不同，华法林会导致抗凝治疗延迟数天，而在服用DOAC治疗剂量后的3 h内，抗凝治疗强度就会恢复；由于侵入性手术后与治疗强度抗凝相关的出血风险很高，BSG/ESGE[6]建议在高风险手术后延迟重新引入DOAC；延迟时间取决于具体出血的风险，通常为24～48 h；对于具有严重出血风险的手术，例如EMR或ESD，在DOAC患者处于相对较低的血栓形成风险类别的情况下，可以考虑更长的停药时间。ASGE[5]建议若术后12～24 h内不能重新开始治疗剂量的DOAC，血栓栓塞风险高的患者应该考虑采用肝素桥接来降低血栓栓塞的风险。JGES补充指南[25]建议在手术次日早上重启，若有血栓栓塞超高风险，可以在手术后的次日早晨恢复DOAC治疗之前给予肝素桥接治疗。BSG/ESGE[6]、APAGE/APSDE[7]在恢复DOAC药物时不推荐桥接治疗，建议充分止血后尽早恢复使用。

4 肝素桥接治疗

肝素桥接治疗相关的PPB的特点是发病率高，发病晚，且反复出血，导致出院时间长，因此拟进行肝素桥接治疗时应获得充分的知情同意[29]。一项随机对照试验的结果显示，与未接受肝素桥接治疗的患者相比，接受肝素桥接治疗的患者在择期手术后大出血的风险增加[30]。而最近的研究表明肝素桥接疗法的使用并没有显著改变任何围手术期事件的发生，包括血栓栓塞和大出血[31]。另一项随机对照试验(1 884名参与者)报告称，肝素桥接疗法增加了大出血的风险，却在预防动脉血栓栓塞方面并不优越[32]。基于这些观察，选择桥接疗法时应该更加谨慎，后期仍需继续重视及探讨。

5 对指南的依从性差

虽已有不少指南给出指导性意见，约60%和2/3的受访者在知道指南的前提下分别对氯吡格雷和华法林采取了与美国胃肠内窥镜协会(ASGE)指南不同的做法[33]。近期的一篇报道指出，医师对指南的依从性及患者对指南的依从性均较差，并由此导致了不良后果，不遵守指南最常见的原因有缺乏对期刊预先证明指南的认识，不愿改变做法，指南建议的低质量证据，不同指南之间的差异以及潜在的法医学问题，临床医生不遵守指南造成PPB的风险增加近4倍，严重心血管事件的风险增加约15倍[34]。遵循指南建议的患者没有发生任何血栓事件，这表明临床医生遵守已公布的指南的重要性。为了改善依从性和患者预后，需要继续教育抗栓药物的围手术期治疗方法。

6 结语

抗栓治疗的患者日益增多，也出现越来越多各种药理机制类型的新型抗栓药物，甚至有的患者需口服三种及以上抗栓药物(该综述并没有扩展到溶栓药物、静脉注射抗凝血酶制剂以及口服三种及以上抗栓药物)，这些药物会导致内镜下息肉切除术出血风险进一步增加，通常可以通过输血、再次内镜治疗等措施来控制，很少致命，但这些治疗也会增加患者的痛苦和经济负担。血栓栓塞事件可能导致终身残疾，重大心血管事件甚至可能导致死亡。对于择期手术，有足够的时间来规划抗栓治疗的最佳管理，需充分评估患者状况：(1)术中出血风险；(2)抗栓药物对出血风险的影响；(3)与围手术期停用抗栓药物有关的血栓栓塞事件的风险。在内镜围手术期改变抗血栓治疗的决定必须是个体化的，甚至需要内镜医生和心内科医生、血液科医生之间的合作制定单个患者治疗方案，对于复杂患者的风险管理至关重要。