经颅磁刺激治疗肢体痉挛的研究进展

焦睿 综述陈尚杰 审校

南方医科大学附属深圳宝安医院，广东深圳518100

痉挛(spasticity)为一种因牵张反射亢进引起的、速度依赖的、以牵伸时肌肉紧张性升高为特征的运动障碍[1]。痉挛是中枢神经系统损伤后常见表现，当前的治疗方法包括口服药物[2]，物理治疗[3]、运动作业治疗[4]、矫形器治疗[5]和肉毒毒素注射[6]等，各种方法效果不一。目前，经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)越来越受到临床人员的关注，也被用在处理痉挛。TMS最早在1985年由BARKER教授提出，之后发展出多种刺激方式，包括单脉冲TMS、双脉冲TMS以及重复性TMS(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)，其中rTMS又分出连续性复合刺激和间歇性复合刺激(iTBS)。TMS设备由一个或两个铜线圈制成，治疗时线圈在大脑表面感兴趣的位置定位，以无创方式产生电磁脉冲，脉冲透过颅骨传送到大脑皮层，随后发生轴突去极化[7]，这种轴突去极化激活了皮质和皮质下网络，增加皮质脊髓系统的兴奋性，激发神经元可塑性和增强突触传递的能力，提高神经系统的反应性，达到靶向治疗的目的。rTMS具有良好的时间、空间分辨率，具有很好的耐受性，几乎没有副作用[8]。rTMS可用于治疗各种疾病，包括中风[9]、帕金森氏病[10]、神经损伤[11]、慢性疼痛综合征、耳鸣、精神分裂[12]，痉挛综合征、抑郁[13]和焦虑等[14]，其对中枢神经系统疾病导致的各种并发症的康复效果较好，近年来也逐渐被用来改善肢体痉挛。

1 TMS治疗脑卒中肢体痉挛

脑卒中(stroke)为中老年高发疾病，致残致死率高，按照其病理进展，一般均需经过痉挛期才可恢复正常。其中痉挛主要表现为肢体痉挛，李宁等[15]评估了国人缺血性卒中6个月后肢体痉挛的发生情况与危险因素，显示肢体痉挛的易受累关节由高到低为肘关节、踝关节、指关节、腕关节、膝关节、肩关节和髋关节，痉挛在上下肢同时发生最常见，上肢较下肢更易发生痉挛。入院时美国卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分中瘫痪评分与出院时Barthel指数(Barthel index，BI)评分是预测痉挛发生的有效指标。目前TMS针对脑卒中后肢体痉挛的研究相对成熟。国内刘思豪[16]探讨了应用1 HZ的rTMS刺激脑卒中患者健侧大脑半球M1区对患侧屈肘肌痉挛及运动功能的临床疗效，治疗4周后rTMS组和对照组各组患者患侧肱二头肌的改良Ashworth评分(modified ashworth scale，MAS)较治疗前均明显改善，并且rTMS组患者的改善更为显著，显示低频rTMS有助于改善脑卒中患者患侧上肢屈肘肌痉挛。黄格朗等[17]进行了一项系统评价，最终纳入7篇文献206例患者，定量分析了5项研究，研究显示，rTMS能改善脑卒中患者的上肢肌痉挛和提高肢体运动功能，但仍需进一步开展多中心、大样本的高质量临床双盲随机对照试验。

上述研究都表明低频rTMS可以改善卒中患者肢体痉挛，高频呢？肖长林等[18]对30例脑卒中患者进行3 Hz的rTMS治疗及常规康复训练，治疗后患者MAS较治疗前改善，表明高频重复经颅磁刺激可以改善患者手痉挛状态，这为高频治疗开拓了思路，扩展了rTMS的应用范围。不仅是低频和高频这种刺激方式有效，丛集性刺激也被证明有效。CHEN等[19]对22例首次患慢性和单侧脑卒中的患者进行了每天一次、持续10 d的iTBS运动皮层刺激，结果显示治疗后iTBS组MAS评分改善较假刺激组更明显。这是一个令人鼓舞的发现，因为该研究显示慢性中风患者具有良好的运动功能恢复潜力，而其中iTBS可能是增强上肢功能的有益辅助疗法。上述研究表明rTMS对卒中会肢体痉挛有短期效果。BARROS等[20]进行了一项随机对照试验，实验组接受10周物理治疗和rTMS治疗，每周3次，rTMS参数为1 500脉冲、1Hz、刺激强度为静息运动阈值的90%。干预后30%的患者、4周随访中22.2%的患者痉挛程度减低。这表明rTMS不仅有短期效果，中长期效果也值得期待。

以上研究均是直接作用于中枢，调节中枢网络，那么有研究者对rTMS作用于外周是否对肢体痉挛有效也进行了研究，TMS外周刺激可能对痉挛也有效。MARCONI等[21]通过TMS反复刺激屈腕肌和肱二头肌，引起肌肉振动，治疗后结果显示振动的肌肉静息运动阈值减少，并与痉挛减少和运动功能增加有相关性，这种变化在治疗结束后至少持续了2周。这为有中枢禁忌证的患者进行TMS治疗提供了新思路。rTMS不仅对早期痉挛患者有效，后遗症期患者的痉挛也可以用rTMS治疗，MALLY等[22]对发病5年后的脑卒中患者进行了每天两次的rTMS治疗，结果表明刺激受影响的或未受影响的半球均可以改善肢体痉挛，说明即使传统的康复治疗失败了数年，rTMS仍可改善肢体功能。

TERREAUX等[23]对5例脑卒中后痉挛患者进行了一项前瞻、随机、双盲交叉研究，他们测试了1 Hz和10 Hz两个频率；结果显示安慰剂、1 Hz和10 Hz组治疗后均未观察到痉挛临床评估的变化，但是在1 Hz刺激后，步态的定量分析中脚踝的反射兴奋性和硬度的降低，这个可能是rTMS的机制之一。因为卞瑞豪等[24]研究发现脑卒中后痉挛的肌肉以5°/s的速度缓慢被动牵张时的峰阻力升高，痉挛侧腕关节的神经成分与Fugl-Meyer量表评分相关，说明神经成份是rTMS可以针对性治疗的。

当然，目前对机制的研究处于起步阶段，吴海博[25]的研究表明低频rTMS和康复训练有协同作用，可以促进脑卒中后肢体痉挛的缓解，原因可能为低频rTMS不仅明显降低健侧皮层兴奋性，使患侧皮层兴奋性增强，还可以加速大脑主要相关运动功能区由健侧向患侧的迁移。因为患者大脑激活顺序发生了改变，早期健侧与运动功能相关的运动前区、辅助运动区和扣带回激活为主，后期过渡到患侧激活为主，符合功能区重组的规律，这个过程中低频rTMS和康复训练起到促进的作用。另外，其机制可能与大脑半球的竞争抑制学说有关，该学说认为抑制健侧大脑半球的兴奋性，可提高患侧大脑半球的兴奋性，达到减轻痉挛的目的。另外可能与中枢递质调节有关，rTMS激活了脑源性的神经营养因子等神经递质，改善了神经重塑，缓解痉挛。

2 TMS治疗脊髓损伤肢体痉挛

脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)为各种原因导致的脊髓受损引起肢体运动、感觉、二便等其他功能障碍的综合征。SCI患者经过休克期后进入痉挛期，痉挛期的正确处理会缩短患者的康复时间，提高患者的日常生活能力。rTMS在SCI后肢体痉挛管理方面的作用值得期待。KORZHOVA等[26]综述分析6项试验，包括149例接受了真刺激或假刺激的患者，结果显示对SCI患者痉挛腿的M1区域使用高频重复TMS或iTBS模式可改善患肢痉挛水平。而AROONE等[27]的系统综述显示rTMS对SCI患者可以产生短期的有益效果，尤其是对痉挛和神经性疼痛，但迄今为止证据较少，并且需要设计更合理的临床试验来验证。同时，AWAD等[28]的回顾性分析表明TMS是一种有前途的无创工具，可用于治疗SCI后的痉挛、神经性疼痛和躯体运动缺乏症。但是需要进行进一步的研究以证明不同的刺激方案是否可能引起更明显和有益的临床效果。另外由于rTMS一般都结合其他手段一起进行，单纯分析rTMS的治疗效果有一定困难。

初级运动皮层上的rTMS刺激可导致SCI患者的痉挛明显降低，但这种作用的生理基础仍不清楚。NARDONE等[29]对9例颈或胸不完全SCI患者的随机、双盲、交叉、假对照试验研究发现rTMS增强了运动皮层和脊髓神经节间的抑制，这逆转了SCI后相互抑制的缺失，提高了大脑对脊髓的控制水平，减少了腿部痉挛。MORI等[30]的研究表明TMS可用于调节腿部对应运动区域的皮质兴奋性，从而对脊髓的兴奋性产生远程影响。由于脑干中网状脊髓束和前庭脊髓束对脊髓牵张反射的易化和抑制起到调节平衡作用，rTMS可通过调节网状脊髓束和前庭脊髓束对脊髓牵张反射的控制达到降低痉挛的目的，同时可降低H反射幅度调节痉挛。

3 TMS治疗脑瘫肢体痉挛

痉挛性脑瘫(cerebral palsy，CP)是由于出生时大脑未成熟或任何其他脑部病变的损害而发生的常见的神经系统疾病之一。这些儿童在肢体协调能力上有局限性，这会影响他们的日常活动以及对家庭、学校和社区生活的参与。多种治疗手段已用于对CP患者进行治疗，包括各种药物、手术和康复手段，最近rTMS也被用于CP患者。GUPTA等[31]观察了rTMS对CP患者肌肉痉挛的影响，10例被诊断为CP的受试者每天接受5 Hz和10 Hz的rTMS治疗15 min，共20 d，所有接受治疗的患者治疗后肌肉紧度均显着降低。这项研究表明适用于CP患者的rTMS频率可能较广。

RAJAK等[32]对CP患者采用10 Hz的频率和2 500的恒定脉冲治疗，结果发现不管是治疗20次、30次还是40次，患儿的MAS评分均有改善，这更表明rTMS对脑瘫患者的肢体痉挛也有治疗效果，且20次治疗后效果就可显现。该研究的刺激强度较大，治疗时需注意患儿不能太小，严格核对既往病史，避免有癫痫等禁忌证。也有结合精准定位的rTMS治疗，PARVIN等[33]研究了神经导航的rTMS联合作业治疗对CP儿童的步态障碍的治疗作用，治疗后步行速度提高，自身耐力得到改善，所有的改善至少持续到治疗结束后一个月，这些发现表明，rTMS与作业治疗结合可以对CP儿童的神经肌肉损伤产生有效而持久的影响。VALLE等[34]对17例脑瘫和痉挛性四肢瘫痪患者的研究显示，连续5 d进行运动阈值的90%TMS刺激后，5 Hz组痉挛明显减少，1 Hz组没有缓解，但是肘关节运动功能有改善的趋势，1 Hz或5 Hz刺激不会导致任何不良事件。

rTMS治疗CP后肢体痉挛的作用机制仍不明了，但从上述研究可以发现，治疗频率不能太低，至少要大于5 Hz才起作用。rTMS可能通过皮层刺激增加运动皮质的兴奋性，抑制皮质脊髓束兴奋性，从而减少γ和α神经元的过度活跃，从而改善痉挛[35]。另外，虽然rTMS相对安全，但是儿童脑组织发育未成熟，治疗时要相对成人更谨慎，选择病例要严格，避免出现并发症。

4 TMS治疗多发性硬化肢体痉挛

多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)是一种常见的、高度虚弱的炎症性脱髓鞘疾病，于成年初期出现并表现出多种症状，药物治疗通常效果不好。皮质功能障碍已被证明是MS的发生发展的关键因素，而皮质脊髓的可塑性高度参与了MS主要的症状，因此TMS也被用来治疗MS相关症状。LEON等[36]的一项针对多发性硬化的综述表明，TMS可以改善多发性硬化患者肢体痉挛水平，但是由于没有在足够数量的对照研究中复制结果，因此尚不能定义确切的证据水平。为了保证在MS患者中适当使用TMS，有必要对更多患者进行进一步设计良好的随机对照临床试验，以获得更高水平的证据。PALM等[37]回顾了经颅磁刺激在MS患者中的应用，在数项研究中评估了TMS用于治疗痉挛的效果，结果不一。总体而言，关于经颅磁刺激治疗MS数据很少，需要更多的研究来阐明NIBS在MS治疗中的潜在作用。

rTMS改善MS肢体痉挛的机制研究也不成熟，有综述显示近来能够诱导皮质可塑性的非侵入性脑刺激技术的发展，特别是rTMS或经颅直流电刺激，在MS相关的痉挛改善方面具有一定的效果，这可能与rTMS可改善中枢兴奋性、促进突出重塑等有关。KORZHOVA等[38]将22例进行性多发性硬化症患者随机分为两组，第一组的患者接受了频率为10 Hz的rTMS疗法，第二组患者接受了iTBS；所有患者均接受了10个疗程的双腿初级运动区刺激；结果两组患者的痉挛性明显降低，两种方案的结果之间没有显著差异。这或许支持rTMS用于MS的肢体痉挛，因为不管是丛集性刺激还是单纯重复刺激均可改善肢体痉挛。但是需要细化刺激方案以更准确地检测各种刺激方式对治疗结果影响的差异。多大频率、刺激部位、刺激强度等均需要进一步研究。

5 TMS治疗其他疾病肢体痉挛

rTMS不仅对常见疾病引起的肢体痉挛有效，对一些少见疾病的痉挛可能也有效。纯遗传性痉挛性轻瘫(pure hereditary spastic paraparesis，PHSP)患者的腿部肌肉中枢运动传导时间通常异常延长。这种异常可能与痉挛相关步态障碍的病理生理学有关，SERRANOVA等[39]的研究发现TMS治疗早期腿部H反射明显减少，而对照组没有这种改变。这表明TMS可调节中间神经元和比目鱼肌运动神经元的兴奋性，并改善下肢痉挛，以改变步态。LEFAUCHEUR等[40]对继发性痉挛患者连续5 d每天进行20 min的1 Hz的rTMS训练，刺激强度为运动阈值的90%，结果极大地减轻了痉挛性疼痛。因此研究者认为低频rTMS可以改善严重的全身性肌张力障碍中的某些症状，但是这些结果应在更多的对照研究中确认。这两项研究都显示了rTMS在痉挛中的应用价值，由于处于研究起步阶段，很多参数需要进一步明确。

6 结语

rTMS作为无创性脑刺激技术中研究最成熟的一种技术，其对各种疾病肢体痉挛的效果研究仍处于发展阶段。虽然阳性结果居多，但也不乏阴性结果，但是rTMS具有其他治疗手段不具有的优势，它可以直接调节中枢神经，这无疑是中枢神经系统疾病需要的。rTMS刺激参数，包括频率、强度、刺激方式、部位、治疗频率等均需针对每种疾病进行进一步多中心、大样本研究，来确定最优治疗方案。