乙型肝炎病毒母婴传播的机制和阻断研究进展

王洪伟，钟少华，姚津剑，吴彪

1.海南医学院第二附属医院产科，海南海口570311；2.海南省人民医院(海南医学院附属海南医院)感染病医学中心，海南海口570311；3.海南省人民医院(海南医学院附属海南医院)急诊医学中心，海南海口570311

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是引起慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的病原体，是导致肝硬化与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的主要原因。全球HBsAg阳性率约3.5%，约2.57亿人长期受到HBV感染的危害[1]。2015年，死于与HBV相关的并发症约88.7万人，其中肝硬化和HCC死亡率分别占52%和38%[1]。我国属于HBV感染流行率较高地区，人群HBsAg阳性率约为6.1%[2]，其中，CHB患者2 000万～3 000万例[3]。2016年，世界卫生组织(WHO)提出到2030年实现消除病毒性肝炎，其目标是新发CHB和丙肝(hepatitis C)减少90%，乙肝和丙肝死亡率降至65%，CHB和丙肝治疗覆盖率达80%[4]。

HBV传播以血液接触、妊娠期母婴传播(mother to child transmission，MTCT)和性接触等传播为主。慢性HBV感染最大的负担来自于孕期母胎的垂直传播和婴幼儿时期母婴的水平感染，尤以围产期感染机会最高，HBV的主要传播方式仍是MTCT。文献报道我国HBV携带者50%来自母婴垂直感染[5]。新生儿出生后及时接种乙肝疫苗和使用HBIG可以有效预防HBV的感染，但新生儿接种疫苗不足以完全阻断HBV MTCT，尤其是HBV DNA病毒载量高的孕妇。因此，在妊娠期和分娩期预防MTCT是至关重要的，妊娠期积极抗病毒治疗是阻断MTCT的补充措施，在消除病毒性肝炎中起着至关重要的作用。本综述将讨论MTCT相关的影响因素和机制，以及如何实现MTCT的预防和阻断。

1 孕妇HBV感染的影响

1.1 对母亲的影响孕妇妊娠期间会出现一系列生理变化，包括肝脏负担增加，合并HBV感染时尤为明显，严重影响其肝脏代谢、合成、解毒等功能，导致肝脏负荷能力降低，危害母体及婴儿的健康安全。妊娠期急性HBV感染和非妊娠期急性HBV感染在发病率、临床表现及爆发性肝衰竭死亡等临床预后无显著性差异[6-8]。但由于妊娠期免疫力低下，孕妇急性HBV感染后更容易发展为慢性HBV感染。HBV感染与妊娠期糖尿病、产后出血及产褥感染的发生率增加有关[9-11]。处于免疫耐受期HBeAg阳性的孕妇，HBV DNA病毒载量常常与肝炎活动不同步，易导致延误抗病毒治疗。妊娠合并肝硬化者，易导致妊娠期重症肝病[12]。乙型肝炎后肝硬化失代偿期孕妇妊娠期相关并发症发生率更高，包括自然流产、早产、危及生命的静脉曲张破裂出血、肝功能衰竭以及产后出血等[13]。因此，HBV感染的女性在计划妊娠前需在专科医生评估指导下谨慎妊娠及制定抗病毒治疗方案。

1.2 对新生儿及儿童的影响HBV感染的自然史与多种因素有关，主要取决于宿主和病毒的相互作用，影响HBV慢性化的主要因素之一是感染发生的年龄。按自然史划分，慢性HBV感染的一般分为四个期[14-15]，即免疫耐受期(慢性HBV携带状态)、免疫清除期(HBeAg阳性CHB)、免疫控制期(非活动HBsAg携带状态)和再活动期(HBeAg阴性CHB)。免疫耐受期通常是在新生儿期感染后出现的，经MTCT感染HBV的新生儿，大多是无症状感染，往往在进行主动筛查时发现。免疫耐受期患者大多血清HBeAg阳性及HBV DNA高病毒载量，血清丙氨酸转氨酶(ALT)多正常或轻度升高，肝脏组织无炎症活动或炎症程度轻微[16]。HBV MTCT的风险取决于感染暴露的时间，妊娠早期感染HBV，经MTCT新生儿感染的风险约10%，而妊娠晚期感染HBV MTCT的风险高达60%[17]。有研究显示，约有23.2%的HBV MTCT感染者呈家庭聚集性[18]。对于儿童，早期HBV感染后更易导致慢性HBV持续状态，在新生儿期和1岁以下婴儿期的HBV感染者中约90%发展为慢性HBV感染，而3岁以下幼儿期及成年期HBV感染慢性化风险分别为50%和5%[19-21]。经MTCT感染HBV的患者更容易出现肝炎后肝硬化、HCC等风险，且发病年龄呈逐代提前。有报道，儿童时期感染HBV后肝硬化的发生率为1%～5%，HCC的发生率约0.5%[22]。因此，应加强对育龄期妇女HBsAg阳性的主动筛查和定期监测[20]。

2 HBV母婴传播预防

预防MTCT是控制、减少HBV感染的关键。HBV感染的主要途径是经血液接触、MTCT和性接触等。随着成熟稳定的筛查检测方法及标准化的诊疗指南推广，极少病例通过输血及血液制品传播，MTCT则成为HBV高流行地区的主要传播途径。MTCT主要通过宫内感染、产时接触感染及产后与母亲密切接触三个途径将HBV传播给胎儿或新生儿。在HBV高度流行的地区，大多数慢性HBV携带者是MTCT的结果。

出生24 h内接种乙肝疫苗可显著减少围产期HBV传播[23]。目前，已有187个国家实施了新生儿乙肝疫苗接种计划。1992年我国开始对新生儿进行规范的乙肝疫苗接种，并于2002年纳入免费计划免疫。新生儿及时接种乙肝疫苗联合HBIG主动免疫以增强宿主免疫力，可以有效地预防经MTCT的HBV感染，降低HBV感染发生率，目前仍然是全球控制HBV的最重要措施[24-25]。对于母亲HBsAg阳性、尤其是伴HBeAg阳性的新生儿，应在出生后12 h内尽快完成乙肝疫苗和HBIG的联合免疫[26]。新生儿应规范全程接种3针乙肝疫苗，一般是每次每针重组酵母乙肝疫苗10 μg，按照0个月、1个月和6个月的程序接种。新生儿乙肝疫苗接种广泛开展后，儿童HBsAg阳性流行率已降至1%以下[27-29]。2006年中国疾病控制中心(CDC)对乙肝的血清流行病学调查显示，我国1～59岁人群中HBsAg阳性率为7.18%[30-31]。2014年CDC调查显示，我国1～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg阳性流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%[32]，同时，在接受乙肝疫苗接种的出生队列中，儿童、青少年和青年人的HCC发病率已急剧下降至接近零[27-29]。因此，以预防MTCT为主要目标的战略是阻断MTCT恶性循环的最有效手段，通过阻断MTCT进一步降低连续数代HBV感染的流行率[32-33]。然而，按照标准疫苗接种及HBIG后仍有阻断失败的新生儿感染HBV[34]，以宫内感染和分娩期间感染最常见[20，34-36]，尤其是HBeAg阳性HBV DNA高病毒载量的孕妇[37-38]。在无任何干预措施下，HBeAg阳性母亲的婴幼儿发生MTCT的风险高达95%。经乙型肝炎疫苗和HBIG联合免疫后HBeAg阳性孕妇所生的婴幼儿MTCT的发病率降低至3%～7%[24，39-41]。HBeAg阳性、HBV DNA病毒载量高的孕妇所生的新生儿MTCT的发病率可达8%～32%[41-43]。因此，妊娠期予抗病毒治疗有效降低HBV DNA病毒载量，以阻断MTCT已被广泛应用于临床实践中，对于预防和消除MTCT起了重要作用[44]。

3 妊娠期抗乙肝病毒与母乳喂养

母体HBV DNA高病毒载量和HBeAg阳性是影响HBV MTCT的重要因素[37-38，41，45]。当孕妇HBVD-NA＞1.0×108copies/mL，尽管新生儿出生后进行了联合免疫，仍有高达9%的婴幼儿发生MTCT[42]。研究显示，HBeAg阳性孕妇发生MTCT的风险与分娩前HBV DNA病毒载量呈正相关，HBV DNA病毒载量＜1×104IU/mL、1×104IU/mL～1×105IU/mL、1×105IU/mL～1×106IU/mL、1×106IU/mL～1×107IU/mL、1×107IU/mL～1×108IU/mL、≥1×108IU/mL时，发生MTCT的风险分别为0、0.8%、1.15%、4.81%、10.04%和18.80%[38]。研究亦表明，分娩前孕妇的HBV DNA＞1.0×106IU/mL发生母婴传播的风险显著高于HBV DNA＜1.0×106IU/mL孕妇，其所生的新生儿HBV感染的风险高达8%～30%[46-48]。从理论上讲，应用抗病毒药物抑制妊娠期HBV病毒活动可以降低胎儿期和分娩期的传播率。当HBV DNA≥2×105IU/mL时，HBV MTCT阻断失败的风险开始增加。2019年中国慢性乙型肝炎防治指南及2019年中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南均建议，若孕妇HBV DNA≥2×105IU/mL，经充分知情同意后，推荐于在妊娠中晚期(24～28周)应用富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF)或替比夫定(Telbivudine Tablets，LdT)抗病毒治疗，最大限度阻断MTCT[29，49]。由于安全数据有限，恩替卡韦(Entecavir，ETV)和阿德福韦(Adefovir，ADV)不建议用于孕妇[50]，由于拉米夫定(Lamivudine，3TC)和LdT存在耐药的风险，不作为妊娠母婴阻断的一线药物选择[12]。抗病毒治疗期间意外妊娠者，建议继续妊娠，并规范继续服用TDF或LdT，以防止慢性HBV感染在妊娠期间加重[29，51]。对于正在接受干扰素治疗的早期妊娠患者，应向其充分告知风险，由孕妇及家属决定是否继续妊娠，如决定继续妊娠则应改用TDF进行治疗。

TDF是阻断HBV MTCT的妊娠B级抗病毒药物，具有高效、低耐药，且安全性较高，同时也是3TC或LdT耐药的挽救治疗[49]。大量研究表明，妊娠期予TDF或LdT抗病毒治疗可进一步降低高病毒载量孕妇母婴传播的风险[52-53]，国际前瞻性注册和系统审查发现，TDF、3TC或LdT抗病毒药物致畸性和孕产妇或新生儿并发症(孕妇产后出血、血肌酐异常、肌酸激酶升高、剖宫产率及婴儿出生缺陷、早产率等)[52，54]与普通人群差异无统计学意义。有报道，长期使用TDF可引起母体肾毒性、线粒体氧耗竭和骨密度下降[55]。妊娠期间应用TDF治疗的妇女所生儿童也可能出现细胞线粒体氧耗竭的风险[56-57]。然而，长期随访研究表明，妊娠期间接受TDF治疗胎儿暴露组和未接受TDF治疗组对比，随访出生后6～7年，婴幼儿的生长、骨骼发育和肾功能两组无显著性差异[58]。因此，相关指南推荐HBV DNA高病毒载量孕妇服用TDF以阻断MTCT。

富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)与TDF同为替诺福韦的口服前药，各大指南均推荐两个药物为CHB治疗的一线抗病毒药物。TAF在动物试验中未发现生殖毒性，TAF在HIV感染孕妇亦有良好的安全性[59]，欧洲及中国版说明书中表明“如有必要，可考虑在妊娠期间使用”。丁洋、潘启安等研究显示，免疫耐受期HBV DNA高病毒载量孕妇在妊娠24～28周应用TAF治疗可有效降低HBV DNA和改善孕妇的肾小管功能[60-63]。2021年版阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程建议若孕妇HBV DNA≥2×105IU/mL，可于妊娠28周给予TDF进行抗病毒治疗。如孕妇存在骨质疏松、肾损伤或导致肾损伤的高危因素，或消化道症状严重，可以选择TAF或替比夫定(LdT)[26]。笔者团队妊娠中晚期孕妇应用TAF抗病毒治疗同样获得显著的疗效和良好的安全性。

母乳喂养是非常重要的，WHO及儿童基金会一直大力提倡母乳喂养。母乳是婴儿最理想的天然食品，利于母体早日恢复及婴儿的生长发育等。因HBV主要存在于血液、乳汁及各种体液中，新生儿接受联合免疫后，可以进行母乳喂养，母乳喂养并未增加婴儿的HBV感染[64-65]，越来越多证据支持抗病毒治疗的CHB患者是可以母乳喂养的，在母乳中可以检测到TDF，但其浓度是微不足道的[66-67]。因此，各个指南推荐，哺乳期应用TDF治疗对新生儿是安全的[29，49，68]。

4 展望

要实现全球消除HBV的目标，应加强育龄期HBV感染者的筛查。我国预防艾滋病、乙肝和梅毒母婴传播项目要求所有孕早期孕妇，均应筛查艾滋病、梅毒和乙肝[69]。妊娠期应及时进行风险评估，通过HBsAg等病毒标志物检测可以识别慢性HBV感染的育龄期女性，这是实施阻断HBV MTCT的第一个环节。进行基线HBV DNA定量、HBeAg和肝功能检测以了解母体HBV感染状况以制定抗病毒治疗方案。若孕妇HBV-DNA≥2×105IU/mL，提倡于妊娠期28周开始予TDF或TAF等抗病毒治疗进一步显著降低HBV DNA病毒载量从而降低HBV MTCT的风险。新生儿应在生后12 h内尽早接受乙肝疫苗及HBIG的联合免疫，并于之后完成全程乙肝疫苗接种。完成全程乙肝免疫接种后，婴儿7～12月龄静脉血检测HBsAg、抗HBsAb和(或)HBV DNA，如诊断MTCT，应加强对母婴阻断管理及失败原因的探讨，并按照慢性HBV感染和母婴阻断失败的婴儿接受长期随访。通过落实各环节及措施切断HBV MTCT，努力实现母婴零传播，从而达到消除乙肝及减少肝癌的发生。