多发性骨髓瘤并发双侧腮腺髓外浆细胞瘤一例

李转丽，王莹，白海

1.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院血液科，甘肃 兰州 730050；

2.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730030

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种B细胞肿瘤，多见于累及骨髓的病灶，部分累及骨髓以外的软组织即髓外浆细胞瘤，又称髓外病变(extramedullary disease，EMD)[1]。VARETTONI 等[2]将伴有髓外病变的多发性骨髓瘤定义为排除孤立性浆细胞瘤，即骨髓及骨髓外的软组织同时存在浆细胞瘤。有文献[3]认为，伴髓外病变的多发性骨髓瘤即髓外骨髓瘤(extramedullary myeloma，EMM)必须明确排除“孤立性髓外浆细胞瘤”和“孤立性骨浆细胞瘤”。多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)一般局限于骨髓和骨骼。临床表现与器官或组织受损有关，导致血钙升高、肾功能不全、贫血和骨病。此外，部分发展为累及软组织的髓外浆细胞瘤(extramedullary plasmacytoma，EMP)。EMP指累及骨髓造血组织之外的恶性肿瘤，在浆细胞疾病中较为少见，约占4%[4]。多见于鼻窦、鼻咽部，其次为腮腺、甲状腺、扁桃体、颈淋巴结、喉、皮肤和颌下腺等部位[5]。现对本院收治的1 例多发性骨髓瘤累及双侧腮腺的髓外浆细胞瘤报道如下：

1 病例简介

1.1 一般资料患者，男性，53 岁，因“胸腰背部疼痛2月余，加重1周”于2018年5月14日就诊于我院脊柱外科。缘于2018 年3 月无明显诱因突发胸腰背部疼痛就诊于当地医院，予以对症治疗(具体不详)。5 月初感疼痛较前明显加重，伴胸闷、气短症状，活动明显受限。遂再次就诊于当地医院，考虑“肾结石”，对症治疗后疼痛未减轻。患者及家属为求进一步诊治，5月14日就诊于我院脊柱外科，入院查血常规：白细胞计数5.32×109/L、中性粒细胞计数2.92×109/L、血红蛋白含量90 g/L、血小板计数115×109/L。临化全项：尿素氮9.8 mmol/L、球蛋白74.2 g/L、总蛋白101 g/L、糖化血清蛋白10.5 mmol/L、β2微球蛋白5.98 mg/L。血凝四项：活化部分凝血活酶时间49.2 sec、纤维蛋白原1.36 g/L；红细胞沉降率100 mm/h。腹部彩超：脾大(脾门处厚4.7 cm，肋下及边)。脊柱MRI：骶椎腰化；多个胸腰椎椎体骨质增生；T9、12及L1、2压缩性骨折，T9为新鲜；T8、L5上缘及T11、12、L4下缘许莫氏结节形成；L2～3、L3～4、L4～5、L5～6及L6～S1椎间盘变性及膨出。浅表彩超：左、右侧腮腺明显肿大，左、右侧前后径分别为3.6 cm、3.1 cm，皮肤及被膜光滑，腺体回声均匀；周围可见数个低回声，界限清，形态规则；内部回声欠均匀，其左、右侧分别有一大小约1.4 cm×0.7 cm、1.6 cm×0.8 cm低回声。脊柱X 片：胸腰椎退行性变；T9、12及L1、2不同椎体压缩骨折以T9及L1椎体为著。胸部CT：双肺间质增生改变，右侧第7 肋及诸胸椎改变，考虑多发性骨髓瘤。心脏彩超：左心扩大，左室壁略增厚，考虑高血压所致，给予止痛等对症支持治疗。5 月18 日转入我院血液科，查体：双侧腮腺处可触及约6 cm×6 cm大小肿块，质软，无红肿，无疼痛，脊柱生理弯曲存在，中下胸椎及腰椎各棘突、棘突间及棘突旁压痛、叩击痛。生化：肌酸激酶18 IU/L、总蛋白101.4 g/L、球蛋白77.5 g/L、白蛋白23.9 g/L、β2微球蛋白5.74 mg/L、糖化血清蛋白11.4 mmol/L、血清胆碱酯酶3 284 U/L。外周血细胞形态：红细胞部分呈缗钱样排列。骨髓细胞形态学检查：浆细胞增生，占71.6%，原浆+幼浆占66.4%。流式细胞术免疫分型：可见11.9%的细胞，表达CD38、CD138、CD56、cLambda，不表达CD19、cKappa为恶性单克隆性浆细胞。免疫全项：IgA 8 100 mg/dL、IgG 217 mg/dL、IgM 8.5 mg/dL、补体C3 58.8 mg/dL、C 反应 蛋白4.16 mg/dL 。血清免疫固定电泳：IgA 阳性、κ轻链阳性。血清蛋白电泳：白蛋白29.3%、α1区带1.2%、α2区带3.3%、β区带65.5%、γ区带0.7%。MM相关基因FISH结果回报：RB1基因缺失阳性(13q14阳性率为16.5%)、D13S319 (13q14.3 阳性率为15.5%)。尿游离轻链正常。血清游离轻链：Fκ/Fλ 4.61。既往史：高血压病史，治疗不正规，血压控制不理想。

1.2 病理检查行超声引导下右侧腮腺穿刺。肉眼所见：灰白色线状组织1 条，长1 cm。免疫组化：P63散在(+)、ki67(index≈10%)、CD138(+)、SMA(弱+)、Lambda(+)、BcL-2(+)、CD79 α (+)；CK5/6、CKp、Calponin、CD38、Kappa、CD56 均(-)。病理诊断 符合浆细胞骨髓瘤腮腺累及。

1.3 诊断与治疗(1)多发性骨髓瘤IgA κ轻链型国际分期体系(ISS分期)Ⅲ期(13q14、13q14.3阳性)；(2)髓外浆细胞瘤(双侧腮腺)；(3)原发性高血压；(4)先天性心脏病卵圆孔未闭；(5)左心扩大。确诊后于2018年5月3日予以BD (硼替佐米2.53 mg/d，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg/d，第1～4、8～11 天)方案化疗，化疗后复查血清游离轻链κ正常，λ轻度降低。免疫固定电泳：IgA 阳性，λ轻链阳性。遂诊断为多发性骨髓瘤IgA λ轻链型Ⅲ期。6 月21 日继续予以BD 方案化疗，病情进展，8 月8 日、9 月14 日换用VTD (拜阿司匹林肠溶片100 mg/d；硼替佐米2.53 mg/d，第1、4、8、11 天；地塞米松20 mg/d，第1～4、8～11 天)联合沙利度胺(50 mg 1 次/晚)方案化疗2 个疗程。10 月2 日病情未缓解，考虑原发耐药，予以BCD (拜阿司匹林肠溶片100 mg/d；硼替佐米2.6 mg/d，第1、4、8、11 天；环磷酰胺0.6 g 第1 天，0.6 g 第3 天；地塞米松20 mg/d，第1～4、8～11 天)方案联合沙利度胺(100 mg 1 次/晚) 化疗1 个疗程，复查骨髓未缓解。12 月6 日更换DECP(顺铂20 mg，环磷酰胺800 mg，依托泊苷80 mg第1～4天持续静滴，地塞米松40 mg 第1～4 天静滴)方案化疗后病情未改善。2019 年1 月17 日与家属沟通并签署化疗知情同意书后使用含伊沙佐米方案(盐酸多柔比星脂质体注射液40 mg d1、伊沙佐米4 mg/d，第1、8、15、22天；地塞米松40 mg/d，第1、8、15、22 天)治疗，复查骨髓提示部分缓解。因经济原因3月8日、4月23日再次换用DECP (顺铂20 mg，环磷酰胺800 mg，依托泊苷80 mg 第1～4 天持续静滴，地塞米松40 mg 第1～4 天静滴)方案化疗后骨髓未缓解。遂使用BLD (硼替佐米2.9 mg/d，第1、4、8、11 天；来那度胺25 mg/d，第1～21 天；地塞米松10 mg/d，第1～4、8～11 天)方案1 周期，化疗后病情缓解。因医院暂无来那度胺，患者无法外购来那度胺，7月24日、9月19日换用BTD (硼替佐米2.7 mg/d，第1、4、8、11 天；沙利度胺100 mg/d，第1～21 天；地塞米松20 mg/d，第1～4、8～11 天)方案治疗。11 月15 日使用VLCD (来那度胺25 mg/d，第1～21天；长春瑞滨40 mg第1 天；环磷酰胺0.85 g/d，第1～4 天；地塞米松20 mg/d，第1～4天)方案，治疗好转出院，后续患者失访。

2 讨论

髓外病变的表现形式主要有：①破坏骨皮质，累及邻近软组织，影响椎骨、肋骨、胸骨、颅骨；②通过血行播散转移至远处器官及组织，主要表现为单发或多发的结节或肿块；③有创的手术操作累及骨折，累及髓外组织[6]。国外有报道[2，7]称，MM 诊疗过程中髓外疾病的发生率占6%～20%。LAZZARINO 等[2]报道了1971—2007年1 003例MM患者髓外病变的发病率为13%，初次诊断时EMD 的发病率为7%，MM 复发时EMD的发病率为6%。

与无并发髓外病变的MM 相比，伴髓外病变的MM 是一种高危疾病，具有异质性，预后较差。对于EMM 患者，应当尽早进行诊治。髓外疾病与不良预后因素(即高乳酸脱氢酶水平、17p缺失和高危基因表达谱)有关。

目前对并发髓外疾病的MM 治疗没有统一的方案，一般选择化疗、放疗和造血干细胞移植。李新等[8]研究显示，出现髓外病变的多发性骨髓瘤患者大部分对化疗耐受性较差，但有学者建议最初的治疗应采用蛋白酶体抑制剂如硼替佐米联合免疫调节剂来那度胺等药物。也有报道认为，伴髓外浸润的MM患者通常最初几个疗程有效，但最终会再次复发且对这些药物耐药，部分患者浆细胞和单克隆免疫球蛋白下降较明显，但髓外的包块反而增大或包块出现的部位增多[9]。本例病人治疗过程中出现了耐药现象，后期治疗中浆细胞和免疫球蛋白明显较前下降，与该说法一致。国外有报道[10]称，并发髓外病变的患者采用硼替佐米治疗显示出良好的治疗前景。文献研究比较新药与传统方案治疗伴EMD的MM患者的疗效，结果显示，接受蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)与免疫调节药物(沙利度胺、来那度胺)等新药治疗的完全缓解率(12/23)优于接受VAD (长春新碱+多柔比星+地塞米松)方案与烷化剂为基础的化疗(2/21)，且差异有统计学意义(P＜0.02)[11]。硼替佐米属于蛋白酶体抑制剂，对于伴髓外病变的多发性骨髓瘤患者可考虑使用含蛋白酶体抑制剂的方案治疗，年龄小于65岁，骨髓浆细胞浸润≤50%，使用含该方案的缓解率较高[12]。GEORGE MULLIGAN 等[13]认为，若能从基因表达谱中检测出对硼替佐米特异性的基因，可能会提高对药物的敏感性。

DECP 方案作为MM 的二线治疗方案，并发髓外疾病时使用该方案病情可得到缓解[9]。但本院该患者采用DECP 方案治疗后病情未缓解。有学者[14]称，晚期伴髓外疾病的MM患者使用硼替佐米疾病进展时，采用卡非佐米、泊马度胺等新药可使复发伴EMD 的MM 患者病情得到快速缓解。有临床试验证实[15]，用卡非佐米治疗髓外难治复发的多发性骨髓瘤有限，但可提高患者的生存率，且髓外浆细胞瘤患者的无进展生存率(progression-free survival rate，PFS)和总生存率(overall survival，OS)明显低于骨浆细胞瘤患者。

据报道，MM的细胞遗传学异常与并发EMD之间无明显关联性。病因目前尚不清楚。血管生成和粘附相关基因的表达上调可能是EMD 发生的机制之一。研究均表明高风险细胞遗传学在伴有EMD 的MM中显著存在，EMD与不良结局相关[10，16-17]。

综上所述，包含硼替佐米的治疗对伴髓外疾病的MM 的患者可取得较好的疗效，但是硼替佐米应和哪些药物联合应用以及是否进行巩固及维持治疗等方面还需要进一步研究。