Skp2在恶性肿瘤的发生及治疗中的研究进展

高秀凤

摘要：细胞S期激酶相关蛋白2（S-phaseassociatedkinaseprotein2，Skp2）是新近认识的细胞周期调控的蛋白之一。Skp2作为肿瘤基因治疗的新的靶点，抑制其表达能有效的控制肿瘤的发展，提高患者的预后，现就Skp2的结构、功能和与肿瘤的相关性进行综述

关键词：Skp2;恶性肿瘤;标志物;靶向治疗

【中图分类号】R730.4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）13-01

1Skp2的介绍

1.1Skp2家族概述

蛋白质降解是细胞以响应各种细胞外刺激进行快速循环氨基酸的必要环节，是蛋白质周转的重要组成部分。而UPS是管理蛋白质降解的最关键的翻译后修饰机制。功能性UPS维持蛋白质的动态平衡是通过其蛋白水解功能来消除错误折叠的蛋白，从而参与调控细胞周期以及凋亡等进程。非蛋白酶体泛素信号同样参与多种机体功能，如DNA修复、自噬、代谢调节、信号转导和免疫反应等过程。值得注意的是，UPS功能发生紊乱时可能导致严重的疾病，如癌症以及神经退行性疾病。本质上，蛋白质的降解受到两个过程的严格调控：泛素部分与靶标底物的结合以及26S蛋白酶体中泛素标记蛋白的蛋白水解。泛素部分与其靶标的共价连接需要几个关键成分，包括泛素、ATP、泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素蛋白连接酶（E3）。其具体过程为在ATP存在的情况下，小的泛素蛋白附着在E1酶上，随后泛素转移到E2酶上，E3通过招募E2泛素和底物蛋白，从而将E2上泛素转移到底物上，所形成的多泛素化底物蛋白被26S蛋白酶体识别并降解成小肽。与E1和E2酶相比，E3连接酶受到了更多的关注，因为E3连接酶的高度变异性在决定底物的特异性方面起着至关重要的作用。

1.2Skp2结构及下游靶标

Skp2是E3泛素连接酶SCF复合体的组成元件之一。SCF复合体包含4个主要单位，分别是S期激酶相关蛋白1（Skp1）、支架蛋白cullin-1、环指蛋白1和多种F-box蛋白。Skp2属于F-box蛋白的FBXWs亚类，是于1995年鉴定细胞进入S期所必需的激酶复合物时被首次克隆的一个与细胞周期调控密切相关的基因。其定位于人5号染色体断臂，由436个氨基酸组成的蛋白质主要定位于细胞核与细胞质中。Skp2由与Skp1羧端相连的F-box序列、“连接子（linker）”序列、C-末端及10个富含亮氨酸重复序列结构域组成，LRR通过紧密排列所形成的结构域与F-box序列相连，从而在底物识别中起重要作用。Skp2底物种类繁多，最初被发现能够诱导K48连接的泛素化，导致蛋白酶体介导的标记底物的蛋白水解。

1.3Skp2功能介绍

Skp2广泛表达于心、肾、肝、肺、卵巢等各种人体组织中。由于其广泛的组织分布和底物识别，Skp2能够调控多种细胞过程。

Skp2对细胞周期的严格调控是通过在细胞周期的不同阶段协调周期蛋白依赖性激酶与细胞周期依赖性激酶抑制蛋白的激活或失活来实现的。CKI通过与周期相关蛋白cyclin、CDK或者cyclin-CDK复合物结合从而干预细胞进程，抑制细胞异常增殖，其關键的细胞周期调节因子有p27与p21。提示Skp2可能通过多种机制调控细胞周期进程。研究表明，Skp2的表达在很大程度上能够保护细胞免受衰老，Skp2缺失引起的衰老反应主要依赖于细胞周期抑制因子p21和p27以及内质网应激蛋白激活转录因子4的积累。

2Skp2的靶向干预

目前对于Skp2表达的干预主要有3种形式。第一种靶向Skp2表达，如PPAR-γ（peroxisomeproliferators-activatedreceptor-γ）作为Skp2表达的关键负调控因子，给予PPAR-γ可显著抑制PDGF-AA诱导的肾成纤维细胞增殖，这种作用与抑制Skp2表达有关。第二种靶向Skp2-SCF复合体，科研人员针对Skp2-SCF复合物的新型抑制剂研究已经做了很多努力。阻断Skp1-Skp2的相互作用是抑制Skp2-SCF复合体E3连接酶活性的最有吸引力的策略，对其阻断会导致Skp2的多个底物如p27和Akt泛素化的取消，如compound25。第三种为靶向Cks1（Skp2-cyclinkinasesubunit1）相互作用，因为Cks1是SCF-Skp2泛素连接酶靶向p27的重要辅助因子，所以其他研究集中在通过阻断Skp2-Cks1相互作用或取消Skp2-p27关联来特异性阻断Skp2介导的p27泛素化。不断努力开发有效的Skp2抑制剂，并使其具有良好的药物代谢和药代动力学特性，将有助于为临床治疗多种疾病尤其是纤维化疾病提供新的方向。

3恶性肿瘤防治

目前肿瘤研究的主流认为，恶性肿瘤的发生是由体细胞突变引起的，随着年龄的增长，体细胞突变的积累增多。目前发现的所有实体瘤都可以检测到基因突变，即所谓的驱动基因突变。根据这一理论，近20年来衍生出一种非常重要的恶性肿瘤治疗方法，那就是靶向药物治疗。靶向治疗主要是针对恶性肿瘤的特定突变设计药物。靶向药物是恶性肿瘤治疗的重大进展。然而，到目前为止，几乎所有的靶向治疗最终都会产生耐药性。

4结论

Skp2是多种恶性肿瘤的潜在药物靶点。它高度表达并调节疾病的发生和发展。充分了解Skp2的功能可能对该疾病的发病机制产生关键影响，并为其临床治疗提供新的策略。

参考文献：

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