原位凝胶给药系统的研究进展

许 欢，张永萍，2*，程 纯，2，徐 剑，2，刘 耀，2

1.贵州中医药大学(贵州 贵阳 550025)

2.贵州省中药民族药炮制与制剂工程技术研究中心(贵州 贵阳 550025)

近年来随着药物制剂领域相关技术的日渐成熟和对可生物降解高分子材料的不断深入研究，各种新剂型相继问世，其中原位凝胶(in－situ gel)作为一种新型的可注射长效给药系统得到医药研究企业广泛重视。原位凝胶是一类以溶液或半固体状态给药后，在外界环境(如温度、离子强度、pH、光等)改变下，能在用药部位立刻产生相转变，由液态转变成非化学交联的半固体剂型，其在给药前是含有药物的高分子聚合物溶液，给药后基于环境的改变，在人体生理条件下形成凝胶黏附于黏膜上，从而缓慢释放药物。原位凝胶剂具有以下优势[1]:①制备方法简单，易于给药；②给药后在体内迅速形成半固体凝胶，在给药部位留存时间长，具有良好的药物缓控释特点；③原位凝胶具有组织兼容、给药方式广泛等特点。患者使用后，一般无异物感，具有良好可接受性和安全性，其临床应用前景十分广泛。笔者从原位凝胶的分类、基质、给药途径方面进行阐述，并对原位凝胶制剂研究领域存在的问题进行总结和展望，为其进一步深入研究提供参考。

1 原位凝胶的分类

原位胶凝可分为两大类系统，一类是基于生理环境刺激响应的原位凝胶系统，另一类是基于光(紫外光或可见光)照射时形成的原位凝胶系统[2]。原位凝胶根据形成机制可分为:①温度敏感型原位凝胶；②离子敏感型原位凝胶；③pH敏感型原位凝胶；④光敏感型原位凝胶；⑤复合型原位凝胶等。又可根据给药途径的不同，分为口服、注射、滴眼、皮肤、鼻用、直肠用、阴道用等多种[1]。

1.1 温度敏感型原位凝胶温度敏感型原位凝胶与传统凝胶剂不同，其在室温下是一种均匀的、半透明状的液体，但在温度变化下可发生相互转变[3]。温敏凝胶通过与细胞、药物和生长因子混合，在较低温度时以溶液状态注入损伤部位，在体温的影响下迅速由溶液转变成凝胶，从而形成凝胶包裹药物的储库[4]。由于具有良好的生物相容性及缓控释性能，温敏凝胶在药剂领域得到了广泛的应用。卡波姆(carbopol，CP)、壳聚糖(chitosan，CS)、普朗尼克、纤维素衍生物、聚乙二醇嵌段共聚物等是常用的载体材料，另加其他保湿剂、增黏剂、调节剂等。以泊洛沙姆为辅料，通过星点设计实验，考察凝胶稳定性及缓冲液对其凝胶温度的影响，测定凝胶温度、时间，考察相关流变学性质，得苦茶凝胶中辅料的最佳用量为泊洛沙姆188和407分别为3.15%和17.16%，该凝胶在阴道环境中性质稳定、滞留性好[5]。

1.2 离子敏感型原位凝胶离子敏感型原位凝胶是指在外界环境刺激下，其基质材料与生理条件下的离子交联，产生溶胶－凝胶相变，给药后通过离子的改变产生凝胶状态[6]。海藻酸钠、去乙酰结冷胶等常被用作离子敏感型凝胶材料，另加入增黏剂、防腐剂等。以海藻酸钠作为基质材料，70%酒精猫爪草提取物作为溶剂，室温下磁力搅拌，充分溶胀，得到猫爪草提取物离子敏感型原位凝胶，肺部滞留实验发现该凝胶在大鼠肺部可滞留5 d以上，为治疗肺结核的新制剂研究提供了思路[7]。

1.3 pH敏感型原位凝胶pH敏感型原位凝胶利用体内外不同的pH值而发生相转化，体液中pH值的差异会导致聚合物周围环境的pH值发生改变，从而诱发胶凝。醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸聚合物、壳聚糖、壳聚糖衍生物等常被用作pH敏感型原位凝胶基质。以卡波姆为载体材料，羟丙甲基纤维素为增稠剂，并以溶液黏度、凝胶形成能力等为评价指标，制备了能在人工泪液中滞留较长时间且缓释性能良好的氯霉素眼用pH敏感型凝胶[8]。

1.4 复合型原位凝胶单一的原位凝胶有其本身的优点，可也存在一些问题，例如相变温度低、凝胶溶蚀快、药物突释等。复合型凝胶通常是先把药物制备成其他给药形式，如包合物、脂质体、纳米粒等，目的是改善药物的某些特性(如改善药物的溶解性，提高稳定性，减小刺激性等)，进而利用载体材料制备成凝胶，温度－pH双敏型及温度－离子双敏型是最常见的复合型原位凝胶。采用泊洛沙姆为温度敏感型材料，制备多佐胺盐酸盐微乳－原位凝胶，进行动物实验研究，比较微乳－原位凝胶与普通原位凝胶和药物溶液降眼压的效果，结果显示微乳－原位凝胶降眼压作用更好，可持续8 h[9]。

2 原位凝胶常用的基质

原位凝胶剂能否发挥理想的效果，除了与药物本身的理化性质以及药理活性有关外，制剂处方的组成(如主药、凝胶基质材料、吸收促进剂、pH调节剂、防腐剂等)也起到重要的作用。其中，凝胶基质材料在处方中所占的质量比例较大，其性能以及用量对处方的基本性质有重要影响。原位凝胶常用的载体材料有CP、泊洛沙姆、CS及其衍生物、聚乙二醇嵌段共聚物、海藻酸盐、结冷胶和纤维素类等。

2.1 CPCP是常用的丙烯酸类高分子聚合物，不仅具有优良的黏附性能和流变学性质，还能延长药物的作用时间、增加药物生物利用度，在原位凝胶载体材料研究中被广泛应用。按照聚合度的不同，将CP分为CP934、CP940、CP980等，此外还包含CP经修饰的接枝共聚物，如Carbopol ETD 2020、Carbopol AQUA SF－1、Carbopol Ultrez 21等。CP胶凝机制受其分子中羧基解离状况的影响较大，羧基是其结构中最多的基团，因此CP主要应用于pH敏感型原位凝胶载体材料。以CP为凝胶基质材料、羟丙甲基纤维素为增稠剂制备黄芩苷pH触发凝胶系统，利用流变仪技术、微透析技术等进行体内外评价，结果表明该制剂生理条件下凝胶行为优良，且8 h内药物持续释放[10]。

2.2 泊洛沙姆泊洛沙姆是常用的温敏型原位凝胶基质，商品名普朗尼克，是一类ABA型三嵌段聚合物(即由聚氧乙烯、聚氧丙烯构成的PEO－PPOPEO聚合物)，当达到凝胶化温度时，聚氧丙烯链脱水，形成球状胶束(疏水聚氧丙烯为内核，亲水聚氧乙烯链为外壳)，温度越高，聚合物分子之间的缠结和堆砌作用加剧而发生胶凝，这种两亲性的结构既可以载入亲水性的药物，使其分散在胶束外的自由溶剂中，也可以包载难溶性药物，使其滞留在胶束内核[11－12]。泊洛沙姆由于具有毒性小、热敏溶胶－凝胶转变、反向热凝胶性能、良好的缓释作用等特点而被应用于原位凝胶及其他制剂载体材料。以泊洛沙姆和羧甲基纤维素为基质，制备递送抗真菌药物伏立康唑原位凝胶，将制剂用于眼部时，不会对眼睛产生刺激[13]。

2.3 CSCS是一种由甲壳素脱乙酰基得到的甲壳素衍生物，因此也叫乙酰甲壳素。CS结构中含有很多氨基，其溶解度与pH有关，当pH＜6.2时单纯CS能溶于水，而pH＞6.2时可产生胶凝作用。CS生理pH条件下很难溶解，但在酸性条件下能溶解。CS与甘油磷酸盐合用后以溶液给药，在药用部位随温度改变而产生相转变形成凝胶，从而控制药物释放，因而常用作凝胶基质材料[14]。采用CS和甘油磷酸钠为载体制备的平阳霉素温敏原位凝胶，一方面用于局部瘤内注射治疗血管畸形，另一方面作为缓释制剂使药物在脉管畸形组织中缓慢释放，不仅可以减少给药次数，还能缩短治疗时间，为研发平阳霉素新剂型提供一定依据[15]。

2.4 聚乙二醇嵌段共聚物聚乙二醇嵌段共聚物[16]由聚乳酸和聚乙二醇类似物单体合成的共聚物，是常用的温敏型原位凝胶基质，可以在环境温度改变下作出应答，达到智能控制药物释放的目的。以甲氧基聚乙二醇－聚乳酸共聚物为载体，丙三醇和氮甲基－2－吡咯烷酮(NMP)为溶剂制备替硝唑温敏型原位凝胶，并对其进行结扎诱导的家兔牙周炎体内研究，计算相关药代动力学参数，发现该凝胶系统药理作用是有效的，组织学研究表明该制剂刺激性低[17]。

2.5 海藻酸盐海藻酸盐是一种从海洋褐藻提取的多功能天然聚合物，能被多价离子如Ca2＋等温和地交联形成凝胶，常制成凝胶剂[18]。海藻酸盐在水溶液中由二价阳离子(如Ca2＋、Cu2＋)与其羧酸部分的相互作用而胶凝，在酸性条件下发生溶胶－凝胶转变，海藻酸盐凝胶具有纳米多孔结构，有利于小分子药物的扩散释放[19]。海藻酸盐是常用的离子敏感型原位凝胶辅料，以海藻酸盐为凝胶基质，以羟丙甲基纤维素为增稠剂，制备的离子敏感型抗菌剂－眼用加替沙星凝胶剂的流变学行为不受加替沙星掺入的影响[20]。

2.6 纤维素及其衍生物纤维素是由大量β－D－吡喃葡萄糖通过1，4－糖苷键脱水而得到的大分子多糖，纤维素不溶于水，但对其进行结构修饰后能获得较好溶解性，可再生持续利用，是自然界中丰富的生物材料，纤维素及其衍生物常用作温敏型原位凝胶基质材料[21]。纤维素类原位凝胶基质虽具备良好的性能，但通常不单独使用，多与其他类型的凝胶基质材料结合使用，根据凝胶要求对比例或组成进行调节。使用实验设计软件对帕利培酮(PLPD)原位凝胶进行优化(最佳处方:0.5%PLPD－HP－β－CD包合物、0.2%CP、0.4%羟丙基甲基纤维素(HPMC)、0.01%苯扎氯铵及水)，使用绵羊鼻粘膜检查PLPD的粘膜渗透性，结果PLPD的原位凝胶表现出良好的粘膜粘附性并显示出持续的药物释放，粘膜纤毛毒性和组织病理学检查证实，用PLPD原位凝胶治疗后，鼻粘膜结构仍不受影响，表明该凝胶对羊鼻粘膜无毒性、刺激性、安全性好[22]。

3 原位凝胶给药途径

原位凝胶根据给药方式的不同，可分为:①鼻用原位凝胶；②眼用原位凝胶；③皮肤给药原位凝胶；④注射给药原位凝胶；⑤直肠给药原位凝胶；⑥阴道给药原位凝胶；⑦牙周内给药原位凝胶。

3.1 鼻用原位凝胶鼻用原位凝胶作为一种新型的给药方式，常用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病，具有以下优势:①独特的溶液－凝胶转变性能、吸收快、无肝脏首过效应及胃肠道降解、生物利用率高；②具有良好的组织相容性和生物黏附性；③能增强对黏膜组织的亲和力；④能延长药物的滞留时间等。以盐酸格拉司琼和酮咯酸氨丁三醇为原料制备的鼻用原位凝胶，能避免酮咯酸氨丁三醇对胃肠道的副作用，还能提高药物的生物利用率，对鼻黏膜无损伤[23]。

3.2 眼用原位凝胶传统眼部制剂吸收除受眼角膜屏障的限制外，泪液稀释、鼻腔内引流、酶促代谢等作用也会影响药物生物利用度。而眼用原位凝胶在给药前，液体黏性较低，易于给药，当制剂达到穹窿时，就会发生相转变，形成凝胶并增加黏膜黏附，从而增加药物在眼部的留存间，进而达到缓控释目的[24]。以马来酸噻吗洛尔、去乙酰结冷胶(DGG)、磷脂酰胆碱、胆固醇、甘露醇以及水，制备pH 7.0的马来酸噻吗洛尔离子敏感型眼用原位凝胶，并进行体外药物释放和体内药效学研究，结果显示该制剂可减缓药物释放，相比于滴眼液，凝胶具有更好降眼内压效果和更长药效作用时间[25]。

3.3 皮肤给药原位凝胶皮肤给药原位凝胶是一种可增加药物经皮转运效率的新型递药途径，给药后可以避免口服给药所带来的消化系统的灭活作用及肝脏对药物的首关作用，提高了药物的生物利用度从而提高治疗效果，药物由于皮肤的阻碍作用，可以达到缓控释作用，给药期间药物吸收速率恒定，血药浓度稳定，避免了药物血药浓度波动及其产生的副作用，且用药方便。以癸酸甘油三酯、大豆磷脂、聚乙二醇单硬脂酸酯及泊洛沙姆407制备了包封率和载药量分别为91.76%和2.19%的姜黄素纳米脂质载体皮肤热敏原位凝胶，对该凝胶进行活体实验研究发现其对耳廓水肿小鼠有显著的抗炎作用[26]。

3.4 注射给药原位凝胶注射给药原位凝胶作为一种新型的给药途径，具有显著的优势，是药剂学关注和研究的热点。以泊洛沙姆为基质材料制备氯诺昔康原位凝胶，并研究其体内外释药相关性，结果显示该剂型制备工艺简单，大鼠皮下注射，具有良好的体内外相关性[27]。将基质细胞衍生因子－1α、壳聚糖/三聚磷酸钠/透明质酸/纳米粒与水凝胶结合，构建可注射纳米粒/水凝胶复合体系，进行大鼠颅骨再生实验，组织学分析、免疫组织化学对颅骨标本进行评估，结果显示该递药系统可促进骨再生[28]。

3.5 阴道给药原位凝胶阴道给药的原位凝胶基质主要是功能水凝胶，它们能与吸收处的黏膜黏合，将药物释放系统定位于某个部位，进而延长药物在阴道内的留存时间[29]。以克霉唑、HPMC、泊洛沙姆作为缓释材料和黏合剂等制备克霉唑黏膜黏附原位凝胶，用于治疗阴道假丝酵母菌感染，并进行大鼠阴道的滞留情况实验，给药24 h后，阴道黏膜上仍有凝胶制剂残留，证明该制剂有较好的阴道滞留性[30]。

3.6 牙周内给药原位凝胶治疗牙周炎常采用机械治疗，部分或全身治疗的药物进行治疗，机械疗法有些部位器械不易到达，导致治疗不完全，所以必须结合药物治疗，而口服抗菌药物到达病灶的药物浓度低，若频繁的口服给药，抗菌药物会对其他组织以及器官产生不良反应，甚至是耐药性。由于原位凝胶流动性好，能使药物与病处充分接触，并且能使药物在局部维持较长时间的有效浓度和减少细菌耐药性[31]。另外，原位凝胶通过普通注射器和针头给药后聚合物易与牙周袋不平整形状贴合，从而提高患者的顺应性。用以治疗牙周炎的姜黄素原位凝胶以2%姜黄素、30%泊洛沙姆、1%卡波姆934等制备，体外研究显示该制剂具有较好的通针性，释放可持续1周，缓释性能良好[32]。

4 结语

原位凝胶剂作为一种新兴的给药系统，以液体形式给药，给药方便。在不同刺激响应型原位凝胶制剂中，聚合物对外围条件(如pH、温度、光、离子浓度等)的变化具有高灵敏度，原位形成凝胶后，延长药物在体内的留存时间并使药物持续释放，可提高药物生物利用度及改善疗效。此外复合型原位凝胶，可调节制剂的机械强度、黏度、凝胶化能力等性质。原位凝胶剂虽然具有很多优点，但其研究仍存在不足，其一目前大多数原位凝胶仅设计用于递送单一活性成分。在今后的研究中，可设计由多种成分组成的制剂开发原位凝胶递药系统；其二是可供原位凝胶处方使用的基质材料种类有限，大部分仅限于少数常用的天然聚合物载体，且材料安全性问题(如对人体黏膜或肌肉组织副作用、毒性等)迄今仍未十分明确，在今后的研究中应进一步深入研究生物相容性、可生物降解性材料；其三原位凝胶剂的质量控制问题还没有达到统一的共识(如除了将胶凝温度、凝胶时间、体外溶蚀度及体外释放度等作为新制剂的质量评价指标外，是否还应增加其他新的指标)；其四该类制剂的机制、给药方法等问题尚未十分清晰，需要进一步深入研究。因此，要高度重视该类制剂材料、质量评价等问题，才能够保证该类递药系统的安全性和有效性，并完善相应的实验方法和质量控制方法，才能更好地促进该类制剂的发展和更好地利用此类新型药物系统。