海马神经元突触可塑性在抑郁症防治机制中的研究进展

魏 乐，黄欣怡，唐中秋，段月梅，李 筝，颜梦园，李 晗

湖南医药学院(湖南 怀化 418000)

抑郁症是一个重大的全球公共卫生问题，约有3.5亿人患有抑郁症，是人类致残的主要原因[1]。抑郁症可以扰乱患者的思想、情绪和身心健康，临床特点为情绪低落、缺乏活力、悲伤、失眠、无法享受生活等。抑郁症是一种反复发作的疾病，而且每一次发作的风险都会增加。随着近年来抑郁症发病率以及死亡率越来越高，极有可能超过癌症，逐渐成为仅次于心脑血管疾病的第二大人类疾患[2]。世界卫生组织(WHO)将抑郁症列为世界范围内与疾病相关的生活质量下降的主要原因，因此抑郁症的发病机制研究也逐渐引起越来越多地重视。但是抑郁症的发病机制繁杂，目前尚未完全阐明。心血管疾病，糖尿病等代谢相关疾病以及自身免疫性疾病也提升了患抑郁的风险，疾病相关性极强，抑郁症的高复发率和长期发作限制了临床治疗。目前抗抑郁药物治疗具有延迟效果，且现有药物仅对20%～30%的患者有效，使得许多患者得不到充分高效地治疗[3]。随着科学技术研究的深入，研究者们逐渐对抑郁症有了更深层的见解，也为该病的防治带来新途径。目前抑郁症的发病机制主要关注于:神经传递改变、下丘脑－垂体－肾上腺(HPA)轴异常、炎症、神经可塑性降低等，这些机制都是整体相关的，并且是双向相互作用。越来越多的研究表明[4－5]抑郁症发病机制与突触发育异常有关，其阻断突触可塑性的稳态机制可导致神经元萎缩、连通性降低。研究发现[6]抑郁症的病因中存在突触可塑性的失调，导致大脑海马体、前额皮质的突触弱化和神经元萎缩。此外，抗抑郁药物氯胺酮可以通过改善突触可塑性，逆转关键神经回路中由慢性应激引起的连通性缺失。因此近期国内外相关研究逐渐将突触可塑性纳入当前的抗抑郁作用新框架中。本文将对抑郁症发病的相关机制中海马神经元突触可塑性的研究进行综述，为抑郁症的临床和动物实验等防治研究提供参考和依据。

1 海马突触可塑性障碍机制

海马体是抑郁症研究最多的大脑区域之一，海马在应激调节中发挥重要作用，并通过脑部边缘和前额叶区域共同合作，更广泛地参与认知和情感加工。在抑郁症患者大脑结构和功能改变的研究中发现脑部前额叶皮层和海马体体积减小，海马神经元突触数目减少、功能受损，神经元固缩丧失，表现为海马萎缩[7]。海马萎缩的程度与疾病时间、治疗时间以及抑郁症的严重程度有关[8]。同样啮齿类动物抑郁模型会导致海马萎缩、神经元和胶质细胞的丢失[9]。抗抑郁治疗可增加抑郁患者海马体、前扣带回和眶额皮质的体积，增加白质的完整性，并诱导额叶边缘神经网络功能动力学的改变，恢复复杂的相关情绪回路[10]，但具体机制仍有待研究。

突触是一种特化的结构，是实现神经元之间或者神经元与非神经元之间信息传递的基本结构，能在功能相关的神经元之间或者神经元与非神经元之间构成复杂的神经网络。突触可塑性是指突触的形态和功能发生较为持久改变的特性或现象。突触可塑性是大脑最基本和最重要的功能之一，即感知、评估和存储复杂信息的能力，以及对随后的相关刺激做出适应性反应的能力。海马是一个具有可塑性的脑区，包括结构性可塑性和功能可塑性。突触强度会随着突触自身活动得到相应的加强与减弱，即长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)。在不同形式的突触可塑性研究中，研究最多的是有助于学习和记忆的LTP。在动物抑郁症模型中LTP诱导能力减弱，同样在重度抑郁症(MDD)患者的海马－皮层网络中，LTP样可塑性诱导能力降低[11]。慢性应激导致海马CA3/DG(齿状回)相互作用的结构重塑，抑制神经发生以及减少树突分支和突触可塑性[12]。此外电子显微镜研究显示[13]抑郁患者背部外侧PFC的树突棘数量减少。临床研究表明[14]抑郁症的严重程度与这些关键区域大脑突触可塑性结构和功能的改变密切相关。因此海马神经元突触可塑性失调可能是抑郁症病理生理中的一部分。

2 改善海马突触可塑性途径

长期服用典型的抗抑郁药物可以阻止单胺类递质的再摄取和分解，从而改善突触可塑性，包括增加神经元再生、增加神经营养因子的表达和调节突触的形成，逆转应激诱导的成年海马神经发生缺陷与认知障碍等[15]。临床上抑郁症的成功治疗通常会恢复情绪相关回路的突触可塑性。研究发现[16]经典的抗抑郁药选择性5－HT重摄取抑制剂及三环类药物可通过改善突触可塑性而发挥抗抑郁作用，也可促进患者海马齿状回区(DG)的神经再生。然而，这些抗抑郁药物的治疗存在时间滞后、功效低和副作用明显的不良情况。电抽搐治疗(ECT)可增强抑郁患者突触可塑性的能力，包括增强突触之间的连通性甚至是结构的改变，但ECT治疗也有显著的副作用，如逆行性失忆，且适用此疗法的群体有限。迄今为止，抑郁症的一线治疗，即抗抑郁药物和心理治疗，均显示出很长的反应潜伏期。而且目前可用的抗抑郁药物，无论是单独使用还是联合使用，都出现部分反应或无反应率，副作用明显的现象。尽管如此，仍只有一半的抑郁患者可通过优化治疗获得持续缓解。因此，突触可塑性与抑郁症的防治机制密切相关，但是正因为对于抑郁症病理生理学上理解的不足阻碍了新型抗抑郁药物的发展。

3 突触可塑性在抑郁症发病机制中的分子研究

突触之间传递的一系列过程均是以其分子结构为基础。但是有关慢性应激诱导突触可塑性障碍的研究大多集中在DG、前额叶皮质(PFC)、CA1和CA3锥体神经元上，在分子层的研究尤其较少。

3.1 突触后致密蛋白95(PSD－95)PSD－95是突触后致密物(PSD)蛋白家族中的一种，也是谷氨酸能突触后膜致密区中的核心支架蛋白之一，具有维持突触连接、调控树突棘形态及突触功能的重要作用，因此被公认为是突触活性以及突触后膜的蛋白标志物之一。在阿尔茨海默病实验动物中发现[17]减少突触可塑性及学习记忆受损与PSD－95的蛋白表达水平降低有关。在认知、情感相关的精神疾病发病和治疗过程中，PSD－95均明显的改变。如抑郁症模型大鼠的前额叶皮质和海马组织中，PSD－95的蛋白表达水平明显降低[18]。同样基因敲除技术研究表明[19]动物小鼠在敲除PSD－95基因后，由AMPA受体连接的突触传导显著降低。而经过氟西汀抗抑郁治疗后，抑郁症模型的动物海马组织PSD－95蛋白表达水平较抑郁动物明显升高。因此，作为神经元突触间信息传递效能的重要标志，PSD－95与抑郁症突触可塑性关系密切。

3.2 突触素(SYP)SYP是一种突触前膜囊泡蛋白，在突触可塑性过程中发挥关键作用。SYP是突触前轴突终末的特异性标记物，也是突触结构及功能的标志之一，可作为检测突触密度和分布的指标之一。研究表明[20]慢性应激可改变大脑结构和功能，尤其造成海马CA3区锥体神经元树突萎缩和海马SYP蛋白表达水平减少。抑郁大鼠海马SYP蛋白表达水平降低，海马神经元突触数量降低，拮抗其可塑性功能，表现为抑郁样行为和学习记忆功能下降等。结果显示[21]抑郁症大鼠海马区的突触素mRNA的相对丰度明显低于对照组，经抗抑郁治疗后抑郁症大鼠的相对丰度明显上升；免疫组织化学结果也同样显示抑郁症大鼠海马区突触素的光密度值明显低于正常大鼠，经抗抑郁治疗后有所增加。电刺激也可通过增加SYP等突触可塑性相关蛋白的表达水平，从而改善突触超微结构，促进突触可塑性，从而减轻抑郁症状[22]。SYP作为反映突触数量和功能的常用标记蛋白，对突触可塑性在抑郁症中的防治研究提供了新的线索。

3.3 生长相关蛋白－43(GAP－43)GAP－43是神经细胞膜上特异性磷脂蛋白，与神经再生、发育和突触可塑性等密切相关，是研究突触可塑性的一种首选标记物。GAP－43在突触可塑性、LTP，及其在学习记忆形成中均发挥重要作用。研究表明[23]突触蛋白GAP－43缺失会导致小鼠脑功能的障碍，损害小鼠空间学习记忆的能力。慢性应激可以导致抑郁大鼠海马组织GAP－43的蛋白表达水平减少，电针治疗可以通过上调海马组织GAP－43的蛋白表达水平，降低海马神经元凋亡，促进海马神经元再生、改善突触可塑性，从而拮抗抑郁样行为。因此，GAP－43与突触可塑性在抑郁症发病机制中具有重要地位。

3.4 微管相关蛋白－2(MAP－2)MAP－2属于结构性微管相关蛋白家族，可调控细胞骨架微管的聚合与解离，也可维持神经元形态和突触可塑性等。MAP－2是目前研究最为广泛的微管相关蛋白。抑郁大鼠海马pMAP－2蛋白和mRNA表达水平明显降低，抑郁症大鼠经过柴胡疏肝散治疗后，海马pMAP－2蛋白和mRNA表达水平明显增加[24]，表明MAP－2蛋白水平异常可能是抑郁症发病的一个关键因素。

3.5 脑源性神经营养因子(BDNF)BDNF是一类生长因子，是神经系统生长的关键信号分子，在中枢和外周神经系统中调节神经的生存、发育、功能和可塑性。BDNF及其受体原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)在脑内的高表达是研究最多的。研究发现[25]重度抑郁症(MDD)患者与慢性应激诱导的抑郁动物模型中均显示免疫失调和BDNF水平降低有关，而促炎细胞因子水平的升高和BDNF/TrkB水平的降低导致突触可塑性受损。同样有研究发现外周和中枢神经系统的炎症通过干扰突触可塑性机制来破坏记忆、学习和情绪等，导致潜在的抑郁行为和生理变化[26]。抗抑郁药物氯胺酮可通过抑制炎症和胶质细胞的激活，引起PFC中的分子和突触发生变化，同时上调BDNF/TrkB和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)[27]，这些靶点对神经营养和代谢机制至关重要，分别是突触可塑性和神经生长所必需的。经典的抗抑郁药物，如三环类药物或血清素选择性再摄取抑制剂(SSRI)，也通过间接的慢性激活第二信使系统来上调BDNF，并抑制神经胶质的激活。因此，在抑郁症中，BDNF与突触可塑性的作用机制仍值得研究。

综上所述，突触可塑性在抑郁症发病机制中发挥着重要角色，但是，也需要解决一些限制。首先，目前的动物抑郁模型只关注海马－新皮层神经网络(背侧执行网络)的可塑性变化。未来的研究也需要研究其他网络神经的变化，特别是腹侧情感网络，如杏仁核等。其次HPA轴、糖皮质激素、神经营养因子、免疫与炎性因子、能量及代谢异常等均与抑郁症造成的突触可塑性密切相关，可能是由于细胞机制的复杂性，作用机制尚未研究清楚。然而，在神经退行性疾病和精神疾病(包括抑郁症)药物的临床可行之前，必须进行大量的基础研究工作。