CO2点阵激光辅助治疗肢端型白癜风临床疗效Meta分析

曹 俊，任 铃，王 云，郭书萍

白癜风（vitiligo）是一种自身免疫性疾病，以表皮黑素细胞缺失而形成局限性脱色斑为特征[1]。全球白癜风的患病率约为0.5%～2%[2]，皮损可发生于任何部位，但好发于暴露及摩擦部位，如面部、手腕部、腰骶部等。白癜风虽然不是一种严重的疾病，但是会对患者的容貌和心理产生巨大困扰[3]，特别是暴露部位的白癜风。临床上对于肢端型白癜风的治疗方法有很多，但是缺乏较为理想的治疗方法[4]。因此，为了获得更好的治疗效果和降低不良反应，临床上大多选用联合治疗[5]。近年来，一些学者发现CO2点阵激光能明显改善白癜风的复色率[6-8]，并且对于肢端型白癜风也有一定疗效[9,10]。然而，有些学者研究发现CO2点阵激光并不能提高肢端型白癜风的临床疗效[7]。

CO2点阵激光联合局部药物和（或）窄谱中波紫外线（NB-UVB）治疗肢端型白癜风已有较好的临床治疗效果，其确切的疗效仍缺乏多中心、大样本临床试验的支持。本研究拟用系统评价的方法，检索肢端型白癜风治疗的临床随机对照试验，并进行Meta分析，旨在进一步评价CO2点阵激光联合局部药物和（或）NB-UVB治疗肢端型白癜风的临床疗效，以期为临床医师合理选择治疗方案提供循证依据。

1 材料和方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究对象：肢端型白癜风患者；②研究类型：随机对照试验（RCT）；③干预措施：实验组采用CO2点阵激光联合局部药物和（或）NBUVB；对照组采用单纯CO2点阵激光或单纯局部用药或NB-UVB（或梅花针）联合局部用药；④结局指标：无效：复色面积≤10%、无复色或白斑面积扩大；有效：10%＜复色面积≤50%且白斑面积无扩大；显效：复色面积＞50%；痊愈：复色面积100%。

1.1.2 排除标准 ①回顾性分析、综述、会议文献、专家发言等；②动物实验等非人类研究；③非RCT。

1.2 文献检索

本研究由2名作者独立进行文献检索，共检索了Cochrane、Embase、PubMed、CBM、万方、中国知网（CNKI）、维普7个数据库。检索时间2005—2020年，最后一次检索时间为2020年8月。英文检索词：vitiligo，treatment，RCT等。中文检索词：白癜风，肢端，治疗，RCT等。

1.3 数据提取

由2名作者采用独立双盲方式进行各项数据的提取和录入，包括文献的第一作者、发表年份、各组的样本量、性别、受试者平均年龄、平均病程、干预方案（干预措施、频率和周期）、治疗疗程、结局指标等相关研究数据。

1.4 文献质量评估

由2名作者独立对纳入文献的质量进行Cochrane风险评估，如评估结果有分歧，则由第3人评估。

1.5 统计学方法

采用Revman5.3软件进行Meta分析。采用二分变量分析，对各研究组间的有效率=[（痊愈+显效）/总数×100%]进行比较和合并。采用比值比(OR)，以95%可信区间(CI)表示。研究间的异质性使用I2进行检验评估，当I2≤50%时，使用固定效应模型进行数据分析；若研究存在异质性（I2＞50%），进一步分析异质性来源，如存在异质性而无临床和方法学的异质性时，采用随机效应模型进行Meta分析。绘制漏斗图判断是否存在发表性偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到1 224篇文献，通过去重，阅读题目、摘要以及全文，再按照纳入和排除标准，共有7篇文献符合检索要求。其中4篇英文、3篇中文，均为RCT（图 1）。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的基本情况

本研究共纳入文献7篇，其中各研究间的治疗方案存在差异。首先，治疗周期范围为1～4周，并且多数集中在2周。其次，治疗次数为5～12次不等。最后,疗程也存在较大差别，最短12周，最长24周。纳入研究的各项基本特征见表1，各临床研究疗效见表2。

表1 各项基本特征

表2 各临床研究疗效

2.3 纳入文献的质量评估

对纳入的7篇文献进行Cochrane风险评估，6篇达到低度偏倚风险，质量较高，1篇达到高度偏倚（图2），其中6篇文献均未描述分配隐藏及对受试者运用盲法。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 异质性检验 本次研究的7篇文献，经过异质性检验，I2=85%＞50%，且经Q检验P＜0.1，提示本研究选择的文献之间的异质性具有统计学意义，需要进行异质性来源的查找。

敏感性分析查找原因：对本次7篇文献进行敏感性分析，发现文献[4]对异质性影响较大，去掉该文献研究后再进行异质性分析，结果显示余下的6篇文献不存在异质性（I2=0%＜50%，P=0.95＞0.1）。剔除后，采用固定效应进行Meta分析。

2.4.2 结果分析 本文Meta分析汇总了6项RCT的临床数据。汇总分析结果显示，OR值3.1，95%CI（1.9，5.07）。表明对于肢端型白癜风，CO2点阵激光联合局部用药和（或）NB-UVB的疗效优于单一治疗和传统联合治疗，差异具有统计学意义（图3）。

图3 CO2点阵激光辅助治疗肢端型白癜风疗效的森林图

2.4.3 联合NB-UVB对有效率的影响分析 纳入的7篇文献中有4项研究干预措施为CO2点阵激光联合局部用药[4,7,11,12]，3项研究干预措施为CO2点阵激光联合局部药物和NB-UVB[6,10,13]。联合NB-UVB组内完全无异质性，而不联合NB-UVB组内I2=90%＞50%且经Q检验P＜0.1，具有异质性，经敏感性分析剔除文献[4]后，无统计学异质性（I2=0%，P＞0.1）。故采用固定效应模型进行亚组分析，结果显示，不联合 NB-UVB 组的OR值 2.6，95%CI（1.3，5.19），联合NB-UVB组的OR值3.65，95%CI（1.78，7.5），差异无统计学意义（P=0.52＞0.05）（图4）。表明增加NB-UVB不会明显提高联合疗法的治疗有效率。虽然差异无统计学意义，但联合NB-UVB组的OR值明显高于不联合组。因此，在CO2点阵激光联合局部药物疗法中加用NB-UVB能否提高治疗肢端型白癜风的疗效还需要更多临床试验来印证。

图4 CO2点阵激光联合NB-UVB和局部药物对比以及CO2点阵激光联合局部药物的有效率森林图

2.5 不良反应

7项研究中均出现不同程度的不良反应，包括暂时性疼痛、水肿、红斑、激光后结痂和治疗区域的轻微渗血。大多数症状可在数天内自行消退，激光后结痂在7～10 d内也可自行脱落。其中无一项研究报道有感染、瘢痕、Koebner现象，或白癜风加重等严重不良反应。

2.6 发表偏倚

因纳入的原始文献较少，未做漏斗图分析是否存在发表偏倚。

3 讨论

在皮肤科领域中白癜风仍是一个巨大的挑战，尚没有明确有效的治疗方法[14,15]。而肢端型白癜风是所有白癜风类型中治疗效果相对较差的。这是由于与其他部位相比肢端毛发密度低、毛囊黑素细胞少[1]。光疗是白癜风的首选一线治疗方法，其中NB-UVB常作为泛发白癜风的首选[16]。然而对于肢端型白癜风，不论是单独光疗还是联合外用糖皮质激素类制剂或钙调磷酸酶抑制剂，治疗效果均差强人意[17]。因此，现在迫切地需要寻找一种新型且安全有效的治疗肢端型白癜风的方法。

一些研究发现CO2点阵激光可用于治疗白癜风[18-20]。其主要通过以下机制改善白癜风：①产生的热能能够立即收缩组织，从而缩小白斑面积[21]；②CO2点阵激光在皮肤组织上形成的微小通道能够增加局部药物的透皮吸收，增强NB-UVB效果；③伤口在愈合过程中会产生多种细胞因子和生长因子，它们可能会刺激邻近正常皮肤和毛囊的黑素细胞进行有丝分裂[22,23]。然而，Abdelghani等[24]在研究中发现单一使用CO2点阵激光治疗肢端型白癜风疗效较差。于是，Mohamed等[4]、薛峤等[12]尝试将CO2点阵激光与局部药物作为联合疗法治疗肢端型白癜风。结果发现联合疗法比单独CO2点阵激光更有效，差异具有统计学意义[4,12]，这与本文Meta亚组分析结果一致。李小莎和彭友华[11]在CO2点阵激光联合局部药物治疗肢端型白癜风中发现CO2点阵激光联合局部药物的疗效要优于梅花针联合局部药物，由于相关文章较少，遂未进行亚组分析。

NB-UVB是白癜风一线治疗方法[16]。Vachiramon等[6]、Liu等[10]将CO2点阵激光、局部药物和NBUVB联合治疗肢端型白癜风，结果发现联合疗法有着令人满意的治疗效果，并且无严重不良反应出现。这与本文Meta分析结果一致，提示CO2点阵激光联合局部药物和NB-UVB治疗效果优于NB-UVB联合局部药物。那么照射NB-UVB能否提高CO2点阵激光联合局部药物治疗肢端型白癜风的疗效？本研究进行了亚组分析，发现照射NB-UVB并不会显著提高CO2点阵激光联合局部药物治疗肢端型白癜风的有效率。因此，在联合治疗方案中是否增加NBUVB还需要进行大样本、多中心、高质量的RCT试验来证实。

循证医学能够汇总以往的研究结果，提高检验的效度，但由于存在排除标准不一致、试验组及对照组治疗的周期、频次以及能量的不同、白斑面积估算不够科学及设计实验方案的不严谨，可能使本次Meta分析的文献存在发表偏倚。虽然有这些不足之处，但该Meta分析汇总了各个研究，克服样本量较小带来的偏倚。本研究明确得出CO2点阵激光联合局部药物和（或）NB-UVB是一种安全且有效的治疗肢端型白癜风的方法。

综上所述，CO2点阵激光联合局部药物和（或）NB-UVB是一种安全且有效治疗肢端型白癜风的方法。在临床上应鼓励医生采用CO2点阵激光联合局部药物和（或）NB-UVB治疗肢端型白癜风。同时也应密切观察CO2点阵激光在治疗过程中可能出现的不良反应，以确保治疗的有效性和安全性。