系统性红斑狼疮与牙周病间关联的Meta分析

杨 猛，廖筠妮，朱庆焕，赵 迪，潘延斌，黄耀辉，李建民，邓丹琪

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及全身多脏器的自身免疫性结缔组织病，病因尚未完全明确。SLE的口腔临床表现很常见，通常表现为无痛性口腔溃疡[1]。

牙周病（periodontal disease，PD）是一类发生在牙周组织的慢性感染性疾病，其主要特征是牙周组织的局部炎症和进行性破坏，进而出现牙龈出血、牙周袋形成、牙槽骨吸收、牙齿松动位移甚至脱落等情况，严重危害人们的口腔健康[2]。研究表明，牙周病尤其是口腔微生物失调与自身免疫性炎性疾病如类风湿关节炎、SLE相关[3,4]。但文献对于SLE与牙周病风险结果报道不一[4-6]。本文运用 Meta分析综合探讨二者的相关性。

1 材料和方法

1.1 文献纳入标准

①纳入关于牙周病与SLE关系的病例-对照研究；②文中报告数据完整，能直接或间接提供统计牙周检查各项指标OR及95%CI；③重复发表的文献，选取病例样本数最大或信息最详细的。

1.2 资料来源

以“systemic lupus erythematosus OR SLE OR lupus nephritis and periodontitis OR periodontology OR periodontal disease” 对 PubMed、Embase、Cochrane Central数据库进行检索，以“系统性红斑狼疮OR SLE OR狼疮肾炎”、“牙周病OR牙周炎”为关键词对知网、维普、万方及中国生物医学文献数据库进行检索，并对会议论文等灰色文献进行检索。语种不限，检索时限均为各个数据库建库至2020年1月。

1.3 资料提取

由2名研究人员独立提取资料，并交叉核对，如有分歧的文献协商解决。

1.4 统计学方法

采用Stata12.0软件进行Meta分析，若各研究结果间无统计学和临床异质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型计算合并OR值及95%CI；若各研究结果间有统计学异质性但无临床异质性（P≤0.1，I2≥50%），采用随机效应模型进行分析，采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索基本情况

初检出549篇文献，最终纳入13篇病例-对照研究进行定量分析。文献筛选流程见图1。纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入研究的方法学质量评价

文献质量评价结果显示，纳入的各研究SLE诊断明确，检测方法合理；文献组间均进行了年龄、性别等基线的检验，可比性良好，整体纳入研究质量良好。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 牙周病风险 8项研究[5-12]对牙周病风险比进行了报道，所有研究均使用了类似的牙周病测量方法，各研究结果间有统计学异质性（P＜0.05，I2=89.4%），采用随机效应模式进行分析。结果显示，与对照组相比，SLE患者牙周病的风险明显升高 [OR=2.55，95%CI（1.45，4.47），P=0.001]（图 2）。

图2 SLE组与对照组牙周病风险比的Meta分析森林图

2.3.2 口腔菌斑指数（PI） 8项研究[5,6,9,11,13-16]对PI进行了报道，各研究结果间有统计学异质性（P＜0.05，I2=88.4%），采用随机效应模式进行分析。结果显示，SLE组和对照组PI的风险无明显差异[OR=0.07，95%CI（-0.33，0.48），P=0.717]。

2.3.3 探诊出血（BOP） 8项研究[5,6,9,11,14-17]对BOP进行了报道，各研究结果间无明显统计学异质性（P=0.096，I2=42.3%），采用固定效应模式进行分析。结果显示，两组BOP的风险无明显差异[OR= 0.03，95%CI（-0.10，0.16），P=0.632]。

2.3.4 探诊深度（PD） 7项研究[5,6,9,11,13,16,17]对PD进行了报道，各研究结果间有统计学异质性（P＜0.05，I2=96.0%），采用随机效应模式进行分析。结果显示，两组PD的风险无明显差异[OR=-0.26，95%CI（-1.05，0.53），P=0.717]。但两组PD≥5 mm的风险有差异[OR=2.09，95%CI（1.04，4.18），P=0.042]（图 3）。

图3 SLE组与对照组PD≥5 mm风险比的Meta分析森林图

2.3.5 临床附着丧失(CAL) 6项研究[5,6,9,11,16,17]对CAL进行了报道，各研究结果间有统计学异质性（P=0.04，I2=53.7%），采用随机效应模式进行分析。结果显示，与对照组相比，SLE组CAL的风险明显升高[OR= 0.38，95%CI（0.15，0.61），P= 0.001]（图 4），且 SLE组CAL≥2 mm的风险升高[OR=4.37，95%CI（1.05，18.25），P=0.043]。

图4 SLE组与对照组CAL风险比的Meta分析森林图

2.3.6 龋 失 补 牙 数（DMFT） 4项 研究[5,12,14,15]对DMFT进行了报道，各研究结果间无统计学异质性（P= 0.70，I2=0.0%）。结果显示，两组患者DMFT差异无统计学差异[OR=-0.13，95%CI（-0.30，0.05），P= 0.166]。

2.4 敏感性分析和发表偏倚

纳入研究中并未存在明显异质性，进行敏感性分析时，去掉某研究后结果与原结果相近，且应用两种效应模型的结果大致相同。用Begg's funnel plots和Egger's regression method方法检验发表偏倚，发现各个模型无明显发表偏倚存在证据（图5）。

图5 SLE组与对照组BOP发表偏倚的漏斗图

3 讨论

本文Meta分析共纳入13篇文献，通过合并各研究的效应量探讨SLE与牙周病的关系。结果提示，SLE和牙周病之间存在显著关联。在牙周病的各个测量指标中SLE组PD≥5 mm、CAL≥2 mm风险明显升高，但两组PI、BOP、PD、DMFT风险无明显差异，这与之前的一项研究结果不同[18]。

自1981年以来的研究表明，SLE与牙周病之间存在关联[19]，Zhang等[11]研究发现SLE的牙周病风险显着增加2.78倍，本文分析的研究也证实了这一点。研究发现SLE患者中牙周病的患病率为70%[20]，而美国成人牙周病患病率为42%[21]。SLE疾病活动指数（SLEDAI）与牙周疾病的恶化程度相关[22]，并且非手术治疗的牙周病可改善3个月时的SLEDAI评分[23]。这些均表明牙周病可能有助于维持SLE中的炎症过程。

牙周病是由龈下微生物群组成与宿主免疫反应之间复杂的相互作用引起的。口腔细菌（包括龈下细菌）参与体内稳态和健康维护，广泛性和局限性牙周病症会影响龈下细菌（牙龈卟啉单胞菌、齿垢密螺旋体等）的组成，进而会进一步增强全身性炎症，导致组织损伤，特别是患有SLE的患者。研究表明口腔细菌特有的炎症反应不仅控制疾病的严重程度，而且还控制SLE疾病的严重程度[6]。

有研究认为，Fcγ受体的遗传变异与SLE和牙周病的易感性有关。研究发现Fcγ受体基因rs396991 A/C位点基因多态性与SLE易感性有关[24]。FcγR a-131多态位点是中国南方汉族人群中SLE患者的易感位点[25]。而FcγRⅡA_R R131基因型与慢性牙周病的严重程度相关[26]，并且FcγRⅢA-158F/F基因型有可能对牙周病的临床表型产生影响[27]。

牙周病和SLE均具有相似的炎性特征。研究表明Toll样受体4（TLR4）可能参与SLE的发生发展，其机制可能与调节免疫炎症反应有关[28]。TLR4的水平可以作为判断SLE疾病活动和预后的指标[29]。而正畸力可以刺激大鼠牙周组织中TLR4的表达，TLR4可能参与了牙周组织的改建[30]。牙周病临床相对健康组中，慢性牙周病组TLR4表达显著高于侵袭性牙周病组[31]。

各项研究缺损最深位点处的PD检测方式相同，英国牙周病学会将龈沟＜3.5 mm，牙周袋≤3.5 mm定义为健康[32]。本文分析发现SLE组在PD≥5 mm时风险比更高，表明SLE组更易出现较深位点处缺损，这导致牙周病病情更重。

CAL是牙周病的另一项金标准，代表累积破坏。与对照组相比，SLE患者CAL的平均差异更高，且主要集中在CAL≥2 mm。表明SLE组CAL程度较大，但需要进一步研究以验证这种关系。

牙菌斑是由多种微生物组成的生物膜结构，菌斑指数根据牙面菌斑的厚度记分，用于评价口腔卫生状况和衡量牙周病防治效果。牙菌斑诱发的牙周病是最常见的形式，因此PI值高提示患牙周病的风险更大。BOP是对牙龈炎的一种评价方法，牙龈炎是牙周病之前的可逆性牙龈发炎。分析发现SLE患者与对照组的PI或BOP差异无统计学意义。尽管这些牙周病的测量指标中并没有差别，但不能排除SLE与牙周病之间的关联。

本研究存在以下数方面不足：①目前缺乏明确及公认的牙周病严重程度标准。尽管牙周病使用了相似的测量指标，但测量指标的标准有所不同，从而导致很多指标无法进行荟萃分析。②纳入研究数较少，部分研究虽然排除了临床异质性，但整体异质性较大。③虽然对照组研究对象主要来自普通人群，仍有一定数量对照组的生理状态不同，导致所入选的研究对象有可能本身SLE发病风险与严格意义上的对照组不同，从而带来偏倚。④虽然本文通过统计学方法未发现发表偏倚，但不完全排除发表偏倚。⑤有许多因素，例如吸烟、教育程度和免疫抑制剂，均增加了SLE和牙周病的风险。并且在大多数研究中，关于吸烟状态和使用免疫抑制剂的详细信息不全。这些因素在病例和对照之间的差异可能是造成牙周病风险差异的部分原因。并且所有纳入的研究本质上都是横断面的，笔者建议研究人员进行新的大样本的前瞻性研究，进而探寻SLE发展过程中与牙周病的时间关联及是否存在因果关联。如若可以在SLE的人群中进行牙周病筛选，对疑似牙周病人群进行早期干预，可能会降低牙周病的发病风险。