癌症患者抗凝药物应用有效性和安全性的meta分析

李萌

摘要：目的 系统评价抗凝药物低分子肝素（LMWH）联合化疗对比化疗治疗癌症的有效性和安全性，为临床提供循证参考。方法 计算机检索万方数据库、知网数据库、维普数据库，收集LMWH联合化疗相关临床随机对照研究，进行文献质量评价后，采用Revman5.3进行数据分析。结果 共纳入13篇随机对照研究，LMWH联合化疗组患者血栓性事件[OR值=0.19（95%CI为0.09～0.41），P<0.05]、D-D水平[WMD=-0.94，95%CI为-1.58～-0.30，P=0.004]、FIB水平[WMD=-1.75，95%CI为-3.16～-0.24，P=0.02]均低于单纯化疗组，1年生存率[OR值=2.48（95%CI为1.14～5.40），P<0.05]高于单纯化疗组。2组出血性事件[OR值=1.87（95%CI为0.67～5.19），P<0.05]、化疗有效率[OR值=1.19（95%CI为0.80～1.76），P<0.05]相比较无显著差异。结论 癌症患者化疗期间应用LMWH可降低患者的高凝状态，减少血栓性事件的发生率，改善患者1年生存率，且不增加出血性事件发生，安全性良好。

关键词：癌症;血液高凝;低分子肝素;Meta分析

【中圖分类号】R730.4             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）12--03

癌症和静脉血栓性事件的发生相互影响，即癌症生长、浸润、侵袭过程导致患者血液处于高凝状态，发生静脉血栓事件的风险较正常人高4倍，另一方面静脉血栓事件的出现增加治疗的难度，也是导致患者死亡的重要并发症。化疗是治疗癌症的主要方式之一，多项研究显示，化疗可诱发进展期恶性肿瘤的高凝状态，导致血栓栓塞风险增加。化疗患者因为血栓事件、及癌症和化疗相关的血小板减少，出血并发症增加。低分子肝素由普通肝素分解或降解而来，具有抗Xa因子活性和轻度抑制Ⅱa因子活性，发挥抗凝作用，临床常用于预防血栓类疾病，国外研究推荐采用低分子肝素治疗癌症相关血栓。近年来，国内学者化疗期间应用低分子肝素（LMWH）改善化疗期间的高凝状态，减少癌症患者化疗期间血栓性事件的发生，但国内尚未见低分子肝素用于癌症患者化疗期间有效性和安全性的综合评价。本研究通过对2000～2018年国内学者应用低分子肝素联合化疗文献的综合评价，旨在探讨低分子肝素在国内癌症患者化疗期间的应用价值，现就结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索

以“低分子肝素和癌”、“低分子肝素和肿瘤”、“血栓和癌”、“高凝和癌”、“凝血状态和癌”等为文关键词，分别通过万方数据库、知网数据库、维普数据库等进行搜索国内癌症患者应用抗凝药物的RCTs。

1.2 文献纳入

纳入标准：①研究类型：高质量前瞻性队列研究或RCTs;②研究对象：所有癌症类型患者，成年患者，年龄>18岁;③干预措施：研究组为癌症患者应用低分子肝素+常规化疗，对照组常规化疗;④研究终点：主要指标为血栓性事件发生率和出血性事件发生率，次要指标为患者D-D、FIB、APTT、有效率和生存时间，血栓性事件发生通过综合临床症状、体征及彩色超声多普勒等确定，生存期为患者首次接受治疗至死亡率的日期，临床疗效参照RECIST1.1标准。

排除标准：①研究中未包含癌症患者;②RCTs中2组均采用抗凝药物干预;③未观察到明确的终点事件;④非随机对照的研究或回顾性研究;⑤无法提取全文或提取数据的研究;⑥动物实验结果;⑦肿瘤患者围手术期应用抗凝药物。

1.3 资料提取和质量控制

由2名研究者独立完成文献初步筛选，核对文献数据，根据纳入和排除标准确定文献是否纳入，然后信息采集，信息采集包括：一般数据（研究设计、发表年份）、人群特征（平均年龄、疾病类型）、治疗情况（治疗适应症、药物类型、剂量、持续治疗时间）、治疗结果（静脉血栓事件和出血性事件），按照Cochrane、Reviewer Handbook5.3的质量评价标准对文献进行评价。

1.4 统计学方法

采用Revman5.3软件进行meta分析，同质性检验满足同质性（P>0.10）的数据采用固定效应模型进行meta分析，不满足同质性又不排除异质性采用随机效应模型合并效应量，统计过程中选择加权均数差（WMD）法及其95%置信区间表示。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况

初步检索文献81篇，阅读文章和摘要后，排除非随机研究32篇，抗凝药物对照研究6篇，未明确观察终点事件6篇，围手术期应用抗凝药物24篇，最终纳入文献13篇[8-20]，共纳入患者1117例，见表1。

2.2 纳入研究的质量评价

3项研究[9，11，17]提及采用随机数字表法分组，其余10项研究[8，10，12～16，18～20]均提及随机分组但未描述具体随机方法;所有研究均未描述分配隐藏、盲法和结果施盲，所有研究均结果数据完整、无选择性结果偏倚、均无其他偏倚来源。（见图1）。

2.3 Meta分析结果

2.1 血栓性事件 6项研究[8-9，11，15，17，20]描述了血栓性事件发生率，各研究间无异质性（P=0.99，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，OR值为0.19（95%CI为0.09～0.41）（见图2），说明LWMH联合化疗与单纯化疗相比较血栓性事件发生率差异显著。

2.2 出血性事件 5项研究[9-11，17，18]描述了出血性事件发生率，各研究无异质性（P=0.68，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，OR值为1.87（95%CI为0.67～5.19）（见图3），说明LWMH聯合化疗和单纯化疗相比较出血性事件发生率差异不显著。

2.3 化疗有效率 共8项研究[11-16，18-19]描述了化疗有效率，各研究间无异质性（P=0.96，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，OR值为1.19（95%CI为0.80～1.76）（见图4），说明LWMH联合化疗和单纯化疗相比较，化疗有效率无显著差异。

2.4 1年生存率 共2项研究[12，18]描述了1年生存率，各研究间无异质性（P=0.67，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，OR值为2.48（95%CI为1.14～5.40）（见图5），说明LWMH联合化疗和单纯化疗相比较，1年生存率存在显著差异。

2.5 D-D  共8项研究[9-11，13-14，16，18-19]描述D-D水平，各研究间存在异质性（P<0.001，I2=100%），采用随机效应模型，结果显示，LMWH联合化疗组和单纯化疗相比较，D-D存着显著差异[WMD=-0.94，95%CI为-1.58～-0.30，P=0.004]。（见图6）。

2.6 FIB  共5项研究[9-11，13-14]描述了FIB，各研究间存在异质性（P<0.001，I2=97%），采用随机效应模型，结果显示，LMWH联合化疗和单纯化疗相比较，FIB存在显著差异[WMD=-1.75，95%CI为-3.16～-0.24，P=0.02]。（见图7）。

2.7 发表偏倚和敏感性分析

本研究①～⑥项观察指标中纳入研究均低于10篇，因此未进行漏斗图检验发表偏倚，对纳入的研究逐个剔除进行敏感性分析后，剔除前后结果未发生逆转，说明研究结果较为可信。

3 讨论

深静脉血栓形成的三大因素包括血管内膜损伤、血流速度缓慢及血液高凝状态，化疗期间癌症患者深静脉血栓形成风险增加的因素包括：①癌细胞分泌的炎性因子、促凝物质等增加机体的高凝状态;②癌细胞浸润导致血管内膜损伤;③肿瘤快速生长中心缺氧、化疗等导致癌细胞崩解、坏死释放促凝物;④化疗抑制骨髓造血功能，导致凝血系统进一步紊乱。静脉血栓的早期临床症状缺乏特异性，且早期与肿瘤远处转移常难以区别，导致治疗延误，研究显示，恶性肿瘤并发深静脉血栓的死亡风险增加3～7倍，因此化疗过程中联合抗凝药物，降低静脉血栓的发生率，具有重要意义。

低分子肝素是普通肝素经化学或酶解聚方法得到的低分子量肝素片段，具有半衰弱期长、生物利用高等特点，具有显著的扩血栓形成效果。Meta分析结果显示，与单独化疗相比较，LMWH联合化疗可降低D-D和FIB水平，减少血栓性事件的发生率，对出血性事件的发生率无显著影响。结果提示，癌症患者化疗期间应用LMWH可降低患者的高凝状态，减少血栓性事件的发生率，且不增加出血性事件发生，安全性良好。Meta分析显示，与单纯化疗相比较，LMWH联合化疗可提高1年生存率，但对化疗有效率无显著影响，结果提示，LMWH联合化疗改善患者生存期可能与其降低血栓性事件发生率有关，而不是通过提高化疗有效率实现，结果与刘璠等研究中静脉血栓事件发生增加癌症患者死亡风险可相互支撑。

本系统评价的局限性在于：本研究旨在探讨LMWH在国内化疗患者的有效性和安全性，仅检索了中文文献，可能遗漏部分国内作者在国外期刊发表的文章，同时未收集未发表的论文，可能存在文献收集不全的情况。同时纳入的文献研究方法学质量普遍较低，且纳入研究的样本量偏少，结论可能存在一定偏倚，尚需要大量的大样本临床研究进一步论证。

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