微血管病变与椎间盘退行性变相关性研究进展

宋 凯，张 池，丁 凡*

1.江汉大学附属湖北省第三人民医院疼痛科，武汉 430000

2.湖北民族大学医学部荆门临床医学院，荆门市第一人民医院骨科，荆门 448000

椎间盘退行性变（IDD）是椎间盘突出、椎管狭窄、椎体滑脱等疾病的病理基础，是椎间盘源性下腰痛的主要病因。IDD作为一种慢性退行性疾病，其累及的人口基数大，占用的医疗资源多，给家庭和社会带来沉重负担［1］。椎间盘作为全身最大的乏血供组织，其营养供应主要依靠椎体终板的渗透作用。目前关于IDD的发生机制有多种探讨，包括氧化应激反应、炎性反应、遗传因素［2］，与劳作相关的机械应力效应［3］，代谢综合征（MS）性微血管病变在椎间盘内的局部表现等。MS是一组包括糖尿病、高脂血症、高血压及肥胖在内的系统性症候群，其特点是病程长，多累及心脑血管。本文主要针对糖尿病、高脂血症、高血压、肥胖性微血管病变在椎间盘内的作用展开讨论，并为IDD的预防和治疗提供思路。

1 IDD与糖尿病性微血管病变

微血管病变是糖尿病的特异性并发症，包括微血管瘤、微循环障碍和微血管基底膜增厚。目前，关于糖尿病性微血管病变的研究主要集中在肾脏和视网膜上，在IDD中的研究还比较浅显。多数学者认为，糖尿病是IDD的一个危险因素［4-6］；但Fabiane等［7］则认为，糖尿病对IDD的影响较小，并不是独立危险因素。糖尿病可通过增加核因子-κB（NF-κB）、一氧化氮合酶（INOS）、环氧化酶-2（COX-2）的产生，改变microRNA的表达，引起局部炎性反应；以同样的方式，糖尿病还增强炎性因子白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生。无菌性炎性反应在IDD中起着重要的作用，不仅引起疼痛，而且下调髓核细胞胶原和蛋白多糖基因的表达，进而诱导基质金属蛋白酶（MMPs）的合成和激活，减少MMPs抑制物（TIMP-1）的分泌，增加解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS）的表达。IL-1β和TNF-α被认为是IDD中最关键的炎性因子［8］，通过激活NF-kB信号通路产生多种基质降解酶，导致细胞外基质降解和丢失，加速IDD进程。这些炎性因子除了作用于椎间盘，还可作用于椎体微血管，诱发血管炎性反应。血管炎性反应在糖尿病内皮功能障碍的发展中起着突出的作用。除了以上经典的细胞分子外，研究的热点也在向糖尿病中高表达分子转变，如人胰岛素样多肽（HIAPP）。HIAPP是由胰岛β细胞分泌，广泛分布于肝、肾、肌肉和椎间盘等组织中。在2型糖尿病患者体内由于胰岛素抵抗使HIAPP的合成不受抑制，易造成HIAPP异常沉积于组织内，此时的HIAPP具有细胞毒性作用［9］。最新研究发现，HIAPP的异常沉积可能在与糖尿病相关联的IDD中起作用。Zheng等［10］发现合并糖尿病的IDD患者的椎间盘组织内HIAPP的含量显著多于单纯IDD者。在糖尿病的病理状态下，HIAPP积累的寡聚体增加炎性因子的表达和分泌，尤其IL-1、IL-1β和TNF-α可导致HIAPP的表达，加速细胞死亡，同时，HIAPP的表达和沉淀增加了宿主细胞的炎性反应，导致糖尿病的恶性循环。从HIAPP促退行性变机制来看，与之相关联的IDD病理机制解释最终也回归到经典的炎性因子途径，只是始发因素发生了改变。高血糖和胰岛素抵抗可损伤糖尿病患者血管内皮依赖性的舒张功能，在动脉壁内，促炎和促氧化应激之间的相互作用则加速微动脉内粥样硬化斑块的形成［11］。Chen等［12］在一项关于糖尿病大鼠实验中发现，糖尿病大鼠的椎体终板微血管明显变窄，导致对椎间盘的血液和营养供应减少；高血糖、氧化应激和晚期糖基化终末产物（AGEs）被认为是椎体终板微血管内皮细胞损伤的罪魁祸首。这种微血管的病理性闭塞阻断了营养物质向椎间盘的运输，干扰了细胞的存活。此外，还可引起椎间盘内毒性代谢产物的积累，进一步降解椎间盘基质。这些毒性代谢产物反过来可以启动生化环境和分子变化，以不同的方式干扰椎间盘基质的动态平衡，最终诱发IDD。目前大多数研究都是关于2型糖尿病在IDD中的作用，2型糖尿病好发于成年人，且多合并高血压、高脂血症等心血管疾病，研究 2型糖尿病在IDD中的作用时需排除其他疾病对结果的影响。在青少年1型糖尿病患者体内发现葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）呈下降趋势［13］，Russo等［14］在1型糖尿病小鼠的椎间盘组织内也观察到小鼠GLUT1的表达下降，证实1型糖尿病小鼠表现出IDD是由ADAMTS介导的椎间盘基质聚集素裂解和椎间盘细胞凋亡增加所致。而1型糖尿病好发于青少年，研究这类人群的IDD可能需要更长的随访时间。

2 IDD与高脂血症性微血管病变

动脉粥样硬化的形成机制除了血管壁慢性炎性反应与内皮损伤外，还与异常脂质渗入学说有关，这为研究高脂血症性微血管病变在IDD中的作用提供了理论依据。高脂血症对IDD的影响主要体现在2个方面：①高血脂可以通过加速椎体动脉粥样硬化的形成致椎间盘血供减少，促进IDD。Longo等［15］在一项IDD与半月板退行性变的对比研究中发现，IDD患者的总胆固醇和甘油三酯浓度显著高于对照组。甘油三酯水平是颈椎椎间盘突出的独立预测因子，甘油三酯升高可能增加颈椎椎间盘突出的风险［16］。②血脂可以通过相关分子途径促进椎间盘基质分解。Zhang等［17］的回顾性研究发现，IDD组中低密度脂蛋白和总胆固醇含量显著高于对照组，血脂水平异常可能是椎间盘突出的潜在高危因素；该团队在随后的动物模型研究［18］中证实高脂血症组Wistar大鼠髓核中蛋白聚糖和Ⅱ型胶原蛋白含量显著低于正常饮食组，而实验组中IL-1β、TNF-α、MMP-13、TIMP-1、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）和P65表达显著增加。用高脂血症单一因素可诱导雄性大鼠IDD模型，进一步验证了高脂血症是IDD的危险因素［19］。在高脂血症造成的损伤中，氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）起着重要的作用，Ox-LDL与氧化应激处于恶性循环中，氧化应激状态下的Ox-LDL能引起脂质堆积，引发促炎性反应，促进细胞凋亡，增加蛋白酶活性；而Ox-LDL又可诱导活性氧类（ROS）的产生［20］，进一步促进氧化应激反应。Ox-LDL除了可产生炎性因子介导动脉粥样硬化外，还可介导MMP的产生，促进椎间盘内软骨基质降解［21］。Wu等［22］的研究证实，Ox-LDL参与的IDD是通过线粒体动力相关蛋白1（DRP1）介导的线粒体途径实现的，线粒体分裂增强参与了Ox-LDL诱导的纤维环细胞死亡。将DRP1作为治疗靶点可能是预防高脂血症患者发生IDD的可行策略。在另一项高脂饮食诱导SD大鼠发生IDD的模型中发现，棕榈酸导致大鼠髓核细胞凋亡主要是通过MAPK信号通路，尤其是细胞外信号调节激酶（ERK）途径介导ROS、MMP-1、MMP-13的生成，且高甘油三酯血症诱导的IDD与年龄和体质量指数（BMI）无关［23］。由于血浆中脂质的成分众多，研究高脂血症与IDD的关系还需将各种血脂成分进行细分，不可一概而论。

3 IDD与高血压性微血管病变

高血压是诱发动脉粥样硬化的主要危险因素，具体机制不明，可能与高压血流冲击血管壁引发血管内皮损伤有关。IDD与高血压性微血管病变之间关系的研究较少，现有研究主要集中在二者之间的相关性，其结果也存在争议。一项长达16年涉及2 727名护士的随访发现，高血压是IDD的独立危险因素，且吸烟会进一步增加这种风险［24］。有学者发现，高血压在重度腰椎IDD患者中的发生率高于非重度IDD患者，且高血压与L5/S1IDD无相关性［25］。Lotan等［26］的研究发现，在IDD引起的椎管狭窄症患者中高血压发生率（23.2%）显著高于普通人（7.8%），且各年龄组间高血压的发生率差异无统计学意义，但未能进一步研究高血压在椎管狭窄症的病理生理学中的作用。Suri等［27］在一项关于主动脉血管性疾病与腰椎IDD相关性的研究中并未发现高血压所致的血管疾病与IDD间存在相关性。Teraguchi等［28］在一项全脊柱研究中发现，高血压与胸椎IDD存在相关性，而与颈椎、腰椎IDD无关，造成这种差异的原因可能是由于颈椎和腰椎由活动节段组成，椎间盘很容易受到机械和运动应力的影响，某些内源性因素施加在椎间盘上的影响可能被掩盖。目前，能够解释高血压促IDD的机制仍是主动脉或椎体动脉粥样硬化，是否有其他分子机制目前未知。血管的低度炎性反应在高血压发生中起着重要作用［29］，在IDD和高血压中可以找到一些共同的起关键作用的炎性因子，如IL-6、TNF-α，高血压相关性IDD是否由这些炎性因子引起还值得进一步研究。基于糖尿病和高脂血症在IDD中的作用，且高脂饮食和2型糖尿病的胰岛素抵抗已被证实为升压因素，有理由相信高血压也起着某种促进IDD发生的作用。高血压与IDD的相关性研究还缺乏临床大样本、全脊柱性数据研究，及其致全身微动脉病变在IDD中的作用机制仍需基础实验来验证。

4 IDD与肥胖

肥胖往往与糖尿病和高脂血症密切相关。既往研究［30］认为，IDD与机械应力相关。肥胖患者施加在自身椎间盘上的应力显著大于正常体质量者，肥胖会加重腰椎IDD，且对下腰椎椎间盘的影响显著大于上腰椎［31］，因此，肥胖也被视为是IDD的机械性危险因素［32］。肥胖不仅是IDD初次发作的危险因素，也是IDD术后复发的高危因素，Yu等［33］在对L5/S1椎间盘突出症患者术后随访时发现，BMI的增加与术后疾病复发呈正相关。但在韩国进行的一项流行病学调查［34］显示，肥胖只与女性腰椎椎间盘突出症相关，与男性无关。肥胖常常是2型糖尿病、高脂血症、高血压等代谢性疾病作用于机体后表现出的一种体型失衡的结果，所以肥胖对IDD的影响并不仅仅体现在机械效应上，其中可能还包含着代谢性疾病所产生的炎性因子在起作用。

脂肪组织不再只被视为能量储存组织，它现在被认为是一个动态的内分泌器官，不仅由脂肪细胞组成，而且还包含成纤维细胞、内皮细胞和几种免疫细胞（肥大细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、脂肪组织巨噬细胞、B细胞和T细胞），这些细胞在非肥胖者中维持脂肪组织的动态平衡，脂肪组织分泌的脂肪因子，如脂联素和瘦素，维持着抗炎和促炎的动态平衡，而肥胖者的这种动态平衡被打破。脂肪组织通过分泌促炎因子（瘦素、IL-6、TNF-α）来发挥促IDD作用［35］，这些因子被认为不仅在能量代谢中起着重要作用，而且在免疫和炎性反应中也起着重要作用，其中大多数都是肥胖相关的慢性低度性反应的致病因素。这些因子通过直接作用于椎间盘并对其产生组织分解代谢作用［36-37］。瘦素是一种经典的脂肪因子，在椎间盘软骨细胞中已发现瘦素及其受体［38］。Segar等［39］在牛的椎间盘细胞培养中发现，加入瘦素后可促进一氧化氮（NO）、MMP等的产生，在髓核中，瘦素能显著上调促炎因子的表达，特别是NO、IL-6和TNF-α，且瘦素和IL-6之间的相互作用还可以显著增加MMP的产生。IL-6和瘦素都通过Ⅰ类细胞因子受体传递信号，瘦素可以通过这种同源性介导其细胞因子样效应。瘦素水平升高的生化途径可能参与了肥胖对IDD和背痛的有害影响。Wu等［40］的研究证实，肥胖相关基因与肥胖和IDD存在关联性，这表明肥胖与IDD可能存在更高水平，即基因遗传学上的相关性。

5 结语和展望

MS作用于IDD的可能机制：①MS致动脉粥样硬化的形成，造成相应节段的椎体动脉血供减少；②MS导致的氧化应激反应和产生的炎性因子进一步加重IDD。Teraguchi等［28］在一项包括928例受试者的前瞻性研究中发现，IDD患者的年龄、BMI、收缩压和糖化血红蛋白值均显著高于非IDD患者，而高密度脂蛋白胆固醇显著低于非IDD患者；此外，高血压、高血脂和糖耐量受损与胸椎IDD存在显著相关性。MS相关性疾病中，糖尿病、高脂血症、肥胖等在IDD中的作用已有较多研究，其中众多的炎性因子已被证明可促进IDD发生，如TNF-α、IL-1、IL-6、NO等［41］；而关于高血压方面的研究则较少，这可能是以后临床和基础研究的方向。除此之外，还包括各自相对特异性的因子，如AGEs、Ox-LDL、瘦素。IDD与传统的慢性疾病之间存在某种关联，而这些炎性因子则可能是连接两者的桥梁。这为从内科系统疾病来研究IDD的发生机制、预防及治疗提供了新思路。

本文仅回顾了关于MS中血管性病变对IDD的影响文献，需要注意的是，MS对IDD的影响是复杂的，多方面的，并不仅存在于血管。MS性血流受损是促IDD的相关因素，这种退行性变可通过改变生活方式、体力活动和药物治疗来改善，这与遗传和年龄等危险因素完全不同。因此，与MS相关的血管疾病可能是今后预防和治疗IDD的潜在研究方向。