二仙汤加减联合雌孕激素在卵巢早衰患者治疗中的应用与研究

冯 君，侯 芳，李 洁，彭 洁

（苏州市吴中人民医院妇科，江苏 苏州 215128）

卵巢早衰多发生于40岁以下女性，以血清中促性腺激素的异常升高和雌激素水平的降低为主要特点，其临床症状主要表现为情绪波动、白带减少、闭经、面色潮红、烘热汗出、性欲低下、阴部干燥等，严重影响患者的生活质量，且对于具有生育需求的患者影响更大。补充雌激素、孕激素，提高其机体内的水平为临床上治疗卵巢早衰的常用方法，其中复方戊酸雌二醇是雌激素类药物，能有效补充机体内缺乏的雌激素；地屈孕酮作为孕激素类药物，多被用于治疗习惯性流产与黄体不足所致的不孕症，两者联合使用可有效调节卵巢早衰患者机体内激素水平，但长期使用易导致患者出现向心性肥胖、满月脸、肌无力等症状，整体治疗效果欠佳[1]。祖国医学将卵巢早衰归属于“闭经”“血枯”范畴，治疗时应遵循滋阴养血、补肾益精等原则[2]。二仙汤加减中含有仙茅、熟地黄及当归等多味中药，具有活血通络、养血补血及滋阴补肾之功效，多用于治疗因肾阴、肾阳不足以致虚火上延导致的更年期综合征、闭经等疾病[3]。本研究旨在探讨二仙汤加减联合雌孕激素对卵巢早衰患者卵巢功能及黄体生成素（LH）、雌激素（E2）、卵泡刺激素（FSH）水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按照随机数字表法将苏州市吴中人民医院2018年3月至2020年10月收治的94例卵巢早衰患者分为对照组（47例）与试验组（47例）。对照组患者年龄23～37岁，平均（29.47±3.32）岁；病程8～32个月，平均（17.74±5.37）个月；月经初潮年龄13～15岁，平均（14.18±0.37）岁。试验组患者年龄25～39岁，平均（30.24±3.73）岁；病程8～33个月，平均（17.79±5.32）个月；月经初潮年龄12～16岁，平均（14.73±0.42）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），组间具有可比性。纳入标准：符合《妇产科疾病诊疗指南》[4]《中医妇科常见病诊疗指南》[5]中的相关诊断标准，且过往存在规律月经者；入组前3个月未接受相关药物治疗者；意识清晰，对本研究具有较高配合度者等。排除标准：合并心、肝、肾等重要器官疾病者；年龄＞40岁或原发性闭经者；手术、化疗等医源性因素所引发的卵巢早衰者；患有严重感染性疾病者；合并严重内分泌疾病者等。患者均自愿签署知情同意书，且本研究经苏州市吴中人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 对照组患者采用复方戊酸雌二醇片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20020299，规格：戊酸雌二醇2 mg、炔诺酮0.7 mg/片）与地屈孕酮片（Abbott Healthcare Products B.V，注册证号HJ20170221，规格：10 mg/片）进行治疗，服用方法：口服复方戊酸雌二醇片，1片/次，1次/d，并于口服复方戊酸雌二醇片的第12天开始服用地屈孕酮片，10 mg/次，2次/d，连续服用至第21天后两药同时停用，月经来潮应在停药后的3～7 d内，并于月经来潮的第5天开始下个周期的治疗；如停药7 d后月经仍未来潮，可按照上述方法继续服药，需连续服用4个月经周期。试验组患者在对照组的基础上加用二仙汤加减，药方组成：玄参、石斛、麦冬、仙茅、熟地黄、山药、川牛膝、地骨皮各15 g，当归12 g，淫羊藿、巴戟天、茯苓、知母、黄柏、炒酸枣仁各10 g，陈皮9 g，生甘草6 g，加水煎至400 mL，200 mL/次，2次/d，早晚服用，1剂/d，需连续治疗4个月经周期。

1.3 观察指标 ①临床疗效，依据《中药新药临床研究指导原则》[6]中的相关标准进行疗效评估，显效：患者临床症状、体征基本消失，治疗期间月经来潮3～4次，停药后月经周期趋于正常；有效：患者临床症状、体征改善明显，治疗期间月经来潮2次，停药后月经周期显著缩短；无效：患者临床症状、体征无改善甚至加重，治疗期间月经来潮＜2次。总有效率=显效率+有效率。②绝经期症状评分、中医证候评分，采用改良Kupperman评分[7]评估两组患者绝经期症状改善情况，分值范围为0～39分，分值越高，表明患者绝经期症状越明显；依据《中药新药临床研究指导原则》[6]中相关标准对两组患者性欲减退、畏寒肢冷、阴道干涩、腰膝酸软等各项症状进行评分，每项分值范围为0～4分，总分值0～16分，患者得分越高，提示患者病情越严重。③卵巢功能，采用彩色多普勒超声仪检测两组患者治疗前后卵巢最大平面平均直径（MOD）、卵巢动脉收缩期峰值流速（PSV）及窦卵泡数（AFC）。④血清黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）及卵泡刺激素（FSH）水平，分别于治疗前后抽取两组患者空腹状态下的静脉血5 mL，以3 000 r/min的转速离心10 min，取血清，采用化学发光法检测血清LH、E2、FSH水平。

1.4 统计学方法 使用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料、计数资料分别采用(±s)、[ 例(%)]表示，分别行t、χ2检验。以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 与对照组比，治疗后试验组患者临床总有效率升高，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[ 例(%)]

2.2 绝经期症状、中医证候评分 治疗后，两组患者Kupperman评分、中医证候积分与治疗前比均降低，且试验组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜ 0.05），见表2。

表2 两组患者绝经期症状评分、中医证候积分比较(±s, 分)

表2 两组患者绝经期症状评分、中医证候积分比较(±s, 分)

注：与治疗前比，*P ＜ 0.05。

组别 例数 Kupperman评分 中医证候评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 47 22.77±6.17 16.44±2.41* 11.12±3.24 8.51±2.17*试验组 47 22.89±6.27 10.04±2.53* 11.24±3.20 4.08±1.30*t值 0.094 12.557 0.181 12.006 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 卵巢功能 治疗后，两组患者MOD与治疗前比均增大，且试验组大于对照组；两组患者PSV、 AFC与治疗前比均升高，且试验组高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜ 0.05），见表3。

表3 两组患者卵巢功能指标比较(±s)

表3 两组患者卵巢功能指标比较(±s)

注：与治疗前比，*P ＜ 0.05。MOD：卵巢最大平面平均直径；PSV：卵巢动脉收缩期峰值流速；AFC：窦卵泡数。

组别 例数 MOD(mm) PSV(cm/s) AFC(个)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 47 16.29±2.64 18.74±3.37* 10.33±1.62 11.21±1.43* 0.74±0.12 1.99±0.22*试验组 47 16.26±2.61 21.58±4.13* 10.27±1.58 13.47±1.45* 0.78±0.14 2.71±0.27*t值 0.055 3.653 0.182 6.658 1.487 14.173 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 血清LH、E2、FSH水平 治疗后，两组患者血清LH、FSH水平与治疗前比均降低，且试验组低于对照组；两组患者血清E2水平与治疗前比均升高，且试验组高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜ 0.05），见表4。

表4 两组患者血清LH、E2及FSH水平比较(±s)

表4 两组患者血清LH、E2及FSH水平比较(±s)

注：与治疗前比，*P ＜ 0.05。LH：促黄体生成素；E2：雌二醇；FSH：卵泡刺激素。

组别 例数 LH(U/L) E2(pmol/L) FSH(U/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 47 35.32±5.46 27.87±3.41* 53.60±7.38 156.08±22.25* 50.23±7.35 34.60±5.41*试验组 47 35.29±5.52 19.60±2.75* 52.59±7.43 179.74±23.46* 51.06±6.97 20.17±5.60*t值 0.026 12.942 0.661 5.016 0.562 12.705 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

卵巢早衰为一种病程较长的临床妇科常见疾病，其病因较为复杂，多认为与年龄、家族遗传史及多次卵巢手术等有关，且无法完全治愈，仅可通过药物维持患者机体内激素水平的稳定，进而缓解患者临床症状，控制病情发展。目前临床上多采用西药对卵巢早衰患者进行治疗，最常见的方式为戊酸雌二醇与地屈孕酮联合使用，其中戊酸雌二醇作为雌二醇的戊酸酯，其药效与雌二醇相似，是一种长效雌激素制剂，能有效调节下丘脑 -腺垂体内分泌功能，间接影响卵泡发育和排卵，且可降低绝经期女性骨质疏松和心血管疾病的发生概率；地屈孕酮是人工合成的孕激素，与天然孕酮类似，更易吸收，较黄体酮孕激素活性更强，但两者联合使用易对患者肝、肾功能造成影响，且停药后病情极易复发[8]。

中医学认为，卵巢早衰多于肾气不足、肾精亏耗有关，肾虚则血瘀，月经未能按时盈满，进而以致“闭经”“血枯”之症[19]。二仙汤加减中山药具有滋阴补肾的功效；茯苓可健脾安神；当归、川牛膝联用具有活血通络的功效；黄柏、地骨皮及知母合用可养肾阴、清肾火；麦冬、石斛及玄参联用具有养阴润燥的功效；炒酸枣仁可化瘀通络；陈皮具有燥湿化痰的功效；仙茅可行血补肾；熟地黄具有养血补血的功效；淫羊藿可补肾益精；巴戟天具有补肾阳、强筋骨的功效；生甘草则可调和诸药，共奏温肾补阳、活血通络之功效[10]。本研究中，与对照组比，治疗后试验组患者临床总有效率升高；Kupperman评分、中医证候评分均降低；MOD增大、PSV、AFC升高，表明将二仙汤加减联合雌孕激素应用于卵巢早衰患者的治疗中可提高其临床治疗效果，改善临床症状与围绝经期症状，促进卵巢功能恢复，效果较为理想。

卵巢早衰与机体内血清LH、E2、FSH水平的高低密切相关，其中LH为糖蛋白类促性腺激素，能有效促进胆固醇转化为性激素，其水平过高表明卵巢早衰患者卵巢功能失调；E2是人体内最主要的雌激素，也是促进女性内外生殖器官发育、维持性功能及第二性征的重要激素，其水平降低代表卵巢早衰患者内分泌失调，可加重患者病情；FSH能够有效促进机体性腺与肾上腺分泌雄性激素、雌性激素，是一种主要由人体脑垂体分泌的重要促性腺激素，该指标水平与卵巢早衰患者卵巢功能呈负相关[11]。现代药理学研究表明，淫羊藿中所含的淫羊藿苷可通过与雌激素受体结合，激活雌激素应答元件，从而降低卵巢早衰患者机体内血清LH、FSH水平，提高血清E2水平，进而改善卵巢储备功能[12]。本研究中，与对照组比，治疗后试验组患者血清LH、FSH水平均降低，血清E2水平升高，表明二仙汤加减联合雌孕激素能有效改善卵巢早衰患者机体内血清激素水平，控制病情发展。

综上，二仙汤加减联合雌孕激素能有效提高卵巢早衰患者临床治疗效果，减轻临床症状与绝经期症状，改善卵巢功能与机体内血清LH、E2、FSH水平，疗效较为理想，值得临床推广与应用。