药物临床试验质量控制中常见问题及改进对策

王亚红

（内蒙古自治区人民医院药学处，内蒙古 呼和浩特 010017）

0 引言

药物临床试验是新药研发过程中一个必不可少的重要环节主要是对新药安全性和有效性进行上市前的准入评价和上市后的持续评价，根据不同研究阶段分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验，Ⅰ～Ⅲ期均属于上市前研究，Ⅳ期为新药上市后的应用研究。为了保证各阶段药物临床试验的规范性、科学性和真实性，保障受试者的安全、健康和权益[1]。在临床试验中，严格遵循GCP的要求，可使研究方案设计合理、实施过程规范，数据真实完整，结果分析客观可靠，保证了临床研究的科学性，保护了受试者的健康、安全及合法权益，间接保障了大众用药的安全有效，提高了临床研究的质量及研究项目的竞争力[2-3]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以我院机构办质控员的药物临床试验项目为研究主体，对机构2019年1月至2020年12月每月的质控结果进行汇总分析。

1.2 方法

将机构办近两年临床试验项目质控中的问题进行汇总，其中的问题的检验以《药物临床试验机构资格认定复核检查标准》[4]，作为关键性的依据，分析出现问题的主要因素，制定相应质控措施。

2 结果

2.1 存在问题常见问题如下

（1）知情同意主要存在的问题：病历中知情同意的日期记录有误，与知情同意书中的签字日期不一致；知情同意书未交给受试者，病历中存放2份；代签知情同意书，“与受试者关系”未填写。（2）临床试验实施方面：未严格执行入选和排除标准，生化指标不符合要求；受试者入组前服用过禁用药物；误纳入受试者。受试者的“入排审核表” 勾选不完整；“受试者鉴认代码表”填写不全；入组后服用了禁用合并药物；“生命体征表”填写不全；“受试者问卷”填写不全，研究者对受试者的问卷评分不规范；检查单、化验报告异常值研究者未进行判读、签字；对异常有临床意义的化验单判读不准确；受试者访视超窗，受新冠病毒肺炎疫情影响受试者未按方案要求来院随访，未完成方案规定的检查项目；受试者未按方案要求进行“空腹”血糖化验、受试者自测空腹血糖有漏测情况；受试者访视周期未按方案要求进行研究药物的剂量调整；访视病历打印后研究者未签名；“受试者日记卡”填写不全；血样处理及运送记录表执行人未签名；“研究产品配液记录表”中“复核人签字和日期”未填写；研究药物在化疗药物输注前给药时间间隔不符合方案要求；“物资交接单”中接收者未签名。（3）临床试验的记录：病历书写修改不规范；病历记录的筛选失败原因与实际筛选失败原因不符；病历中记录的药物用药剂量有误；合并用药记录不完整；不良事件的漏记，病历中对受试者的不良事件发生时间记录有误，不良事件的起始与终止时间记录不详；不良事件发生的程度记录不规范；不良事件的处理用药结束时间记录不详；严重不良事件的上报不及时。（4）试验药物管理方面：试验药物储存条件不符合要求，温湿度登记表有漏记现象；试验药物的回收登记表与患者日志卡及病历不相符，回收清点错误。

2.2 原因分析

GCP的要求体现在主要研究者和助理研究者的实际工作中[5]，研究者不能充分理解药物临床试验的特殊性，在药物临床试验实施过程中，部分研究者职责不明确，对药物临床试验的质量控制不够重视，没有认真学习和熟悉试验方案及研究者手册，不能严格执行方案要求及机构制定的SOP，造成了药物临床试验质量的诸多问题。

2.3 改进措施

2.3.1 做好临床试验前培训

2020年7月1 日，新版《药物临床试验管理规范》实施，对药物临床试验过程的质量标准提出了更加规范的要求。在药物临床试验启动会时，药物临床试验机构办质控员，研究者团队人员，机构药物管理员共同学习《药物临床试验管理规范》相关知识、临床试验方案、试验药物管理要求、生物样本管理、知情同意、研究药物剂量调整、合并用药、严重不良事件、SAE/SUSAR报告流程、临床试验的关键点等，明确研究团队各成员在药物临床试验过程中的职责分工。机构办质控员对以往质控过程中常见错误进行讲解强调，使所有参与药物临床试验的研究人员了解GCP及标准操作规程（SOP）的相关知识及试验项目情况[6]。

2.3.2 严格执行标准操作规程（SOP）

药物临床试验研究人员严格按标准操作流程执行试验过程中的每一环节，知情同意书是保障受试者权益的主要措施，研究者要使受试者充分理解试验信息，自主自愿抉择同意签署知情同意后开始临床试验。知情同意书签署的规范性、沟通过程、签署日期等在原始病历详细记录，入排标准的筛选，试验药物的管理等，确保符合试验要求。

2.3.3 安排好第一例受试者的质控

机构办质控员针对不同试验项目的方案要求及随访时间，制定相应的质控计划。按照机构办药物临床试验质控SOP，早期检查在试验项目入组第1例受试者完成第一个疗程治疗后，质控员对照药物临床试验质量检查记录表逐一进行检查，并将质控中的问题反馈给研究者及监察员，及时沟通整改[7]。

2.3.4 严格遵循试验方案

（1）熟练掌握入排标准，由于研究者对方案了解不够全面，对一些指标的要求了解的不够清晰，导致不符合临床指标的受试者入选，如血常规、血生化、肌酐值、血清病毒学等的试验入选指标值。其次受试者入组前使用了方案禁用药，如心脑血管病受试者使用的多种药物中包含有方案禁用药物。研究者对方案的熟悉掌握是药物临床试验的关键，入排标准是试验的重要环节。（2）控制好访视时间窗，由临床试验协调员CRC采取制定受试者联系一览表方式，将受试者的编号，姓名，联系电话，随访日期记录在内，并在访视前2天电话提醒需随访检查的受试者按时随访，防止访视时超出时间窗。（3）研究者按方案给药，试验药物按方案要求的剂量、方法、时间间隔给药，调整剂量时对照方案中的检查指标值相对应的剂量进行。严格掌握化疗药的给药先后顺序及输注时间间隔要求。（4）合并用药符合方案要求：合并药物的使用影响药物有效性和安全性[8]，研究者要熟悉方案中的合并用药，叮嘱因实验过程中出现其他伴随疾病在多科室就诊的受试者应将其他科室开具的药品告知研究者，便于研究者进行合并用药方案对照，避免发生使用试验方案禁用药。（5）对检查报告单中的异常值研究者的判读记录及签字做到完整，评判化验单和检测报告上的异常值是否有临床意义，决定这个异常值是否作为AE进行记录[9]，其次对有临床意义的检查异常情况做到及时处理。

2.3.5 临床试验的记录

对医院病历/CRF填写规范，及时，准确，完整，CRF记录的内容可以溯源。不良事件按照相关SOP处理，记录，及时上报。

2.3.6 加强试验药物的管理

药物管理员参加启动会时的培训，按试验药物的储藏条件进行保存，每天记录温湿度，按照试验流程发放试验药物，做好清点回收并及时完整填写登记表。

2.3.7 确保信息一致性

对药物临床试验过程中涉及人类遗传资源的样本信息实际采集情况应与中国人类遗传资源管理办公室批准的信息保持一致性。2019年7月1日《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》实施，对人类资源的采集、保藏、利用、对外提供做出了明确规定，药物临床机构在试验过程中要严格遵守相关法规，确保人类遗传资源的合法使用[10]。

3 讨论

药物临床试验的质量保证来源于试验过程规范的管理和有效的质量控制措施。本机构努力做好药物临床试验各环节的质控工作，保证临床试验数据科学、真实、可靠。机构办的临床试验质控工作目前仍存在许多不足，需学习国内外质控工作的先进经验不断完善和提高质控管理水平，提高药物临床试验的质量。