吡柔比星与吉西他滨膀胱热灌注化疗在老年浅表性膀胱癌TURBT术后应用分析

吴德柱，李清林，彭娜，林建峰

膀胱癌作为常见的泌尿系统恶性肿瘤，以浅表性膀胱癌(SBC)最为常见。经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)作为治疗SBC的优选术式，具有痛苦小、创伤小及恢复快等优点，可保留膀胱，并能够预防肿瘤细胞向腹腔转移[1-2]。但SBC患者术后复发率较高，需要采用膀胱热灌注化疗以将残余肿瘤细胞消灭。吡柔比星(THP)、吉西他滨(GEM)作为常用的膀胱热灌注化疗药物，临床应用效果确切，临床应选取一种副作用更小、疗效的更佳的化疗药物，以提高SBC患者治疗有效性及安全性[3]。鉴于此，本资料探讨THP与GEM膀胱热灌注化疗在老年SBC患者TURBT术后应用效果，从而为老年SBC患者TURBT术后的治疗提供一种更为安全、有效的方案。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年4月—2020年4月本院治疗的86例老年SBC患者，按随机数字表法将其分为THP组和GEM组，每组43例。THP组：男30例，女13例；年龄60～78(68.71±1.56)岁；病理学分级：G1级、G2级、G3级各有10例、18例、15例。GEM组：男27例，女16例；年龄60～79(68.67±1.61)岁；病理学分级：G1级、G2级、G3级各有12例、16例、15例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获医学伦理委员会批准。

1.2 入选标准 (1)纳入标准： ①患者签署知情同意书；②SBC均经病理学检查确诊；③年龄≥60岁；④具有TURBT治疗适应证；⑤精神状态良好。(2)排除标准：①基础疾病控制不佳；②对研究药物过敏；③合并泌尿系统疾病；④合并全身感染；⑤合并急性心脑血管疾病。

1.3 方法 2组均行TURBT治疗，术中无膀胱破裂等严重并发症发生，术后无明显肉眼可见血尿，患者均顺利完成手术。2组术后6 h开展膀胱热灌注化疗治疗，患者平卧，并对会阴进行消毒，排净膀胱尿液。GEM组采用1 000 mg的GEM(山西普德药业有限公司，国药准字H20183199)+500 mL氯化钠溶液膀胱热灌注化疗，置入恒温箱内，50 ℃条件下加热10～15 min，将体腔灌注导管、尿管相连，热灌注设备进水、出水端分别与尿管的中孔、侧孔相连，以患者感觉到尿意为佳，输出温度为45 ℃，循环灌注速度300 mL/min，依据患者实际情况对灌注速率与温度进行调整，控制液体温度42～44 ℃，治疗时间1 h，1次/周。THP组采用30 mg的THP(瀚晖制药有限公司，国药准字H20045983)+500 mL氯化钠溶液膀胱热灌注化疗，置入恒温箱内，50 ℃条件下加热10～15 min，其他操作同上。2组均连续治疗1年。

1.4 评价指标 (1)临床疗效：治疗1年后依据影像学检查结果评估疗效，其中病灶全部消失为完全缓解(CR)；病灶缩小>30%为部分缓解(PR)；病灶缩小≤30%或增加≤20%为稳定(SD)；出现新病灶，或病灶增加>20%为进展(PD)；疾病控制率(DCR)依据CR、PR、SD病例计算。(2)实验室指标：治疗前、治疗1年后采集2组空腹静脉血，3 000 r/min离心10 min，采用酶联免疫吸附法测定基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)水平。(3)统计2组治疗1年内复发率及不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 GEM组治疗DCR高于THP组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较

2.2 2组患者实验室指标比较 治疗前2组MMP-9、VEGF及sICAM-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后GEM组MMP-9、VEGF及sICAM-1水平低于THP组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者实验室指标比较

2.3 2组患者复发率及不良反应比较 GEM组复发率及不良反应总发生率低于THP组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者复发率及不良反应比较

3 讨论

SBC作为常见的恶性肿瘤，对患者身心健康及生活质量影响较大。目前TURBT作为治疗SBC的重要方法，治疗效果受到患者及医生的高度认可[4]。但受到SBC的多病灶、多中心性生成影响，SBC患者术后复发率高达10%～20%，会发展为浸润性癌症[5]。TURBT术后给予化疗治疗，能够对遗留癌细胞进行抑制及杀灭，有利于降低复发率，改善患者预后。

THP作为临床常用的化疗药物，属于蒽环类抗肿瘤药物，能够对DNA、mRNA合成进行干扰，对DNA拓扑异构酶Ⅱ、DNA聚合酶活性发挥抑制作用，阻断G2期细胞增殖，抑制肿瘤增长[6-7]。GEM属于脱氧胞苷类似物，可对细胞周期进行抑制，整合DNA、RNA，将S期细胞杀死，对细胞从G1期向S期的转变进行抑制，同时GEM能够对细胞中脱氧胞苷脱氨基酶发挥直接和间接抑制作用，以降低其活性，达到抗癌及抑癌的作用[8-9]。经膀胱热灌注给药有利于提高病灶部位药物浓度，促使药物吸收率提高，对膀胱癌细胞产生直接杀伤作用，增强抑癌效果，同时结合热疗能够改变细胞中代谢，加速癌细胞凋亡[10-11]。热灌注还可将机体免疫应答激活，促使自然杀伤细胞活性增强，形成抗肿瘤免疫应答。经研究[12]发现，SBC发生机制复杂，黏附因子等多项生物因子在SBC发生、发展中发挥重要作用，sICAM-1属于黏附分子免疫球蛋白，具有维持细胞间正常生理功能的作用，在肿瘤免疫应答中发挥呈递作用，测定sICAM-1水平有利于对肿瘤生长及转移进行评估。VEGF为血管生长调控因子，会导致血管通透性增加，诱导新血管生成，参与肿瘤的生长及侵袭；MMP-9能够通过降解胞外基质中明胶及胶原，促进肿瘤浸润及转移[13-14]。本资料分析THP与GEM膀胱热灌注化疗在老年SBC患者TURBT术后应用效果，资料结果显示，GEM组治疗DCR高于THP组，治疗后GEM组MMP-9、VEGF及sICAM-1水平低于THP组，GEM组复发率及不良反应总发生率低于THP组。提示与THP膀胱热灌注化疗相比，GEM膀胱热灌注化疗用于老年SBC患者TURBT术后效果更佳，有利于降低肿瘤活性，杀灭残留癌细胞，降低MMP-9、VEGF及sICAM-1水平，减少复发率，且不良反应较少。分析原因可能为THP与GEM虽然同属于DNA细胞毒性药物，但GEM脂溶性较高，容易进入肿瘤细胞，可在肿瘤细胞内迅速达到最大有效药物浓度，提高抗肿瘤作用[15]。GEM分子量大，不易被正常膀胱黏膜吸收，血浆清除率较高，有利于降低不良反应发生风险。

综上所述，GEM膀胱热灌注化疗用于老年SBC患者TURBT术后疗效确切、不良反应少，能够降低MMP-9、VEGF及sICAM-1水平，降低复发率，控制肿瘤进展，临床应用安全可靠。