SGLT2抑制剂在心房颤动发生中作用的研究进展

邵清淼，张涛，刘彤，李广平△

糖尿病已成为重大公共卫生问题。据统计，2019年全球糖尿病患病率约9.3%，预计2030年将上升至10.2%，2045年会高达10.9%［1］。超过三分之一的糖尿病患者来自中国，其中2型糖尿病（T2DM）占糖尿病总数的98%以上［1］。糖尿病及其并发症与心血管疾病的发生风险和预后密切相关。既往研究表明，大部分传统降糖药物的降糖作用机制是胰岛素增敏剂或促泌剂，因此不能明显改善心血管疾病的发生和预后，甚至可能增加心血管不良事件的发生［2］。钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（sodiumglucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i）作为一种新型T2DM 降糖药物，通过阻断肾脏近曲小管上皮细胞钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）受体，抑制葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄，从而发挥降糖作用［3］。SGLT2i除降糖作用外，还具有降血压、减轻体质量、降血尿酸、减轻蛋白尿等效应，并对心血管系统具有显著保护作用［4-5］。近些年，越来越多的研究关注SGLT2i 对T2DM 患者或动物模型心房颤动（atrial fibrillation，AF）发生发展的影响［6-7］。本文就SGLT2i 对T2DM 患者或动物模型AF 的发生发展的作用机制进行综述。

1 T2DM与心房颤动

T2DM 不仅是心血管疾病发生的主要危险因素，而且还增加心血管不良事件及死亡的发生风险［8-9］。T2DM 与 AF 常伴随存在，两者互为促动因素［8，10-11］。T2DM 患者会出现胰岛素抵抗、动脉粥样硬化和血管内皮功能障碍等代谢性改变，从而促进氧化应激发生，引起心房重构和电生理改变，增加AF 发生风险［10］。与非 T2DM 患者相比，T2DM 患者AF的发生风险增加34%［12］。此外，T2DM合并AF患者房颤并发症（如脑卒中、全身栓塞性疾病及心力衰竭）的发生风险增加［13］。因此，亟需新型降糖药物来减轻或延缓T2DM患者心房重构，从而减少AF及其并发症的发生。

2 SGLT2i对T2DM患者及动物模型AF发生的影响

SGLT2i 作为一种新型降糖药，已被证明不仅可以降低T2DM患者心血管疾病发生风险及心血管不良事件发生率，而且能够发挥靶器官保护作用［14-16］。目前已在我国上市并用于临床的SGLT2i 有达格列净、卡格列净和恩格列净3 种。有研究发现达格列净组与安慰剂组AF发生率无明显差异［17］。同样，在针对卡格列净［15］和恩格列净［18］的研究中也发现其用药组较安慰剂组AF 发生率差异无统计学意义。以上研究只是以AF 发生作为次要终点事件进行的病例对照研究，结果均显示SGLT2i 并不能降低AF发生率。Usman 等［19］通过对 SGLT2i 与 T2DM 患者AF 发生关系研究的荟萃分析发现，SGLT2i 与T2DM患者AF 发生无明显相关性（OR=0.61，95%CI：0.31～1.19，P=0.15），其中卡格列净（OR=1.19，95%CI：0.34～4.11，P=0.79）、恩格列净（OR=0.60，95%CI：0.17～2.10，P=0.43）、达格列净（OR=0.38，95%CI：0.13～1.08，P=0.07）。随后，Li 等［20］共纳入16 项随机对照试验，其中11项研究将AF作为次要终点事件，其余5 项研究是将AF 作为药物不良反应事件观察的，结果显示，与安慰剂组相比，SGLT2i可显著降低AF 发 生 风 险（RR=0.76，95%CI：0.65～0.90，P=0.001）；亚组分析显示达格列净能够降低AF和（或）心房扑动（AFL）发生风险（RR=0.73，95%CI：0.60～0.89，P=0.02），然而卡格列净和恩格列净并不能降低AF和（或）AFL的发生，推测达格列净可能更易降低T2DM易感人群AF的发生风险。此外，荟萃分析还发现SGLT2i可以减少心力衰竭的发生（RR=0.73，95%CI：0.64～0.84，P＜0.001），但回归分析发现，心力衰竭的改善与AF 和（或）AFL 发生率的降低没有统计学关联（回归系数=0.034，P=0.751），考虑SGLT2i 减少AF 和（或）AFL 发生的作用不能全部归功于心力衰竭的改善［20］。

Li 等［20］荟萃分析的纳入标准为随机对照试验，没有纳入最新发表的DECLARE-TIMI 58［6］研究。在DECLARE-TIMI 58 研究中，共纳入了17 160 例T2DM 患者，包括10 186 例合并心血管疾病高风险因素的T2DM 患者和6 974 例已确诊心血管疾病的T2DM患者，以AF和（或）AFL作为次要研究终点，研究发现与安慰剂组相比，达格列净能够降低T2DM患者AF 和（或）AFL 的发生风险（HR=0.81，95%CI：0.68～0.95，P=0.009）。根据有无阵发 AF 和（或）AFL、动脉粥样硬化性心血管疾病或心力衰竭病史进行的亚组分析显示，与安慰剂组比较，无论有无阵发AF和（或）AFL史、合并动脉粥样硬化性心血管疾病或心力衰竭，达格列净均能够降低T2DM 患者AF和（或）AFL发生率［6］。同样，在T2DM动物模型也发现SGLT2i能够降低AF发生率。笔者前期研究结果提示恩格列净能够减轻心房重构，改善线粒体功能，降低T2DM大鼠AF发生率［7］。Usman等［19］荟萃分析研究结果与上述研究结果不一致的原因可能是由于其入选的一些研究样本量较小且随访时间较短，从而得出阴性结果。

此外，SGLT2i 还能够降低AF 患者不良心血管病事件的发生。EMPA-REG OUTCOME 研究［21］发现，与安慰剂组相比，恩格列净可降低AF 患者心血管疾病死亡及心力衰竭住院风险（HR=0.58，95%CI：0.36～0.92，P=0.021）。

3 SGLT2i降低AF发生的机制

目前的观点认为心房电重构和结构性重构是AF产生和持续的主要机制。此外，近年研究表明氧化应激和炎症激活在AF 的发生和维持中发挥重要作用［22-23］。然而，SGLT2i对T2DM患者AF的作用机制尚未明确。SGLT2i 对心血管的保护作用可能独立于其降糖作用之外［24］。减轻体质量、降低糖化血红蛋白和血压水平均可以作为SGLT2i 降低AF 和（或）AFL 发生风险的因素。除此之外，SGLT2i 降低AF发生风险的机制可能还包括平衡心肌细胞Na+和Ca2+紊乱，改善心房肌细胞线粒体功能，SGLT2i作为治疗AF新方向的潜在作用机制阐述如下。

3.1 平衡心肌细胞Na+和Ca2+紊乱 心肌细胞内外间隙中Na+和Ca2+水平的平衡是保证正常心脏收缩和节律的关键。越来越多证据表明，AF发生发展与心房肌细胞Ca2+与Na+失调有关［25］。Ca2+处理障碍可能促进延迟后除极等触发活动，导致传导异常和心房重构，从而加速AF的发生［26］。胞浆内Ca2+水平升高可能促进炎症反应，加速AF 的形成［27］。当缺血、缺氧等外界刺激会使Na+延迟电流增加，然后会反向模式驱动Na+/Ca2+交换体（NCX），进而增加胞浆内Ca2+水平［28］。Na+的超载是 AF 发展的基础。Na+/H+交换体（NHE）活性上调可导致Na+超载，诱发AF［29］。

SGLT2i 能够促进尿糖和尿钠排泄。Karg 等［30］研究表明达格列净显著降低皮肤中Na+含量。Baartscheer 等［31］报道，恩格列净能够在 10 min 内显著降低心室肌细胞内Na+和Ca2+水平，而且不受细胞外葡萄糖水平影响。Uthman 等［32］研究证实恩格列净、卡格列净和达格列净均能直接抑制心肌NHE，从而降低胞浆内 Na+和Ca2+水平。Ye 等［33］研究显示达格列净可增加腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性，降低心肌成纤维细胞中NHE1 的mRNA 表达。SGLT2i 可能通过阻止NHE 下游信号异常传导抑制NHE，进而减少Na+超载引起的触发活动，逆转心房电重构。以上研究结果表明SGLT2i 可能通过直接影响心肌离子通道水平，逆转心房电重构，从而降低AF发生率。

3.2 改善线粒体功能 AF 与线粒体代谢紊乱引起的活性氧（ROS）累积和氧化应激增加密切相关。线粒体功能障碍通过心房肌细胞的Ca2+信号依赖途径参与 AF 发生［34］。Ca2+超载加速 ROS 的产生，随后，增加的ROS 导致细胞内钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）过度活跃，从而磷酸化兰尼碱受体2（RyR2）等一些Ca2+处理蛋白，加速钙离子从肌浆网泄漏，破坏Ca2+稳态，导致Ca2+超载［35］；Ca2+超载进一步促进线粒体内ROS的产生，导致恶性循环。

AF 与线粒体动力学异常有关。线粒体动力学分为分裂和融合。线粒体和内质网是Ca2+保持稳态的基础，线粒体相关内质网膜结构（MAM）在细胞内钙信号调节中起至关重要的作用。Ca2+信号在内质网膜受到线粒体融合蛋白Mfn2 调控，引起胞浆内Ca2+局部变化。如果缺血、缺氧等急性外界刺激和氧化应激持续存在，线粒体异常分裂和细胞凋亡会启动，这可能是预防AF的一个靶标［36］。如果线粒体融合被阻止，物质转移无法在线粒体和内质网间交换，将导致线粒体代谢紊乱［37］。线粒体融合减少或分裂增加会引起与AF相关的线粒体功能障碍［38］。

SGLT2i具有改善线粒体功能的作用。例如，在对高脂饮食诱发的代谢综合征小鼠模型中发现，卡格列净能够通过改善脂肪组织、脂肪细胞线粒体功能和脂肪酸氧化从而改善高脂饮食诱发的肥胖及肥胖相关的代谢紊乱［39］。Durak 等［40］研究发现达格列净可以抑制线粒体氧化应激，逆转心室复极延长，同时减轻线粒体异常融合和分裂。恩格列净通过抑制线粒体分裂，减少ROS产生，从而减轻糖尿病心肌微血管损伤［41］。笔者前期的研究结果表明，恩格列净能够改善线粒体呼吸功能，恢复线粒体膜电位，调节线粒体融合、分裂和促进线粒体生物合成，减轻心房结构重构和电重构，降低 T2DM 大鼠 AF 发生率［7］。线粒体是ROS产生也是ROS攻击的双向靶标，针对线粒体氧化应激的药物可能是抗氧化剂治疗房颤的重要方向。以上研究结果表明SGLT2i 可能通过拮抗线粒体氧化应激，维持线粒体稳态重构，从而改善糖尿病患者的心房重构。

3.3 其他方面 Nattel 等［42］研究发现，心肌纤维化在AF 病理生理过程中起重要作用，而SGLT2i 能够显著改善心肌纤维化和心房结构重构［43-44］。此外，Byrne 等［45］研究发现，恩格列净能够降低心肌 NOD样受体家族含pyrin 结构域蛋白3（NOD-like receptor family, pyrin domain containing protein 3，NLRP3）炎症小体水平。抑制NLRP3 炎症小体不仅能够减少固有免疫细胞白细胞介素（IL）-1β 和IL-18的释放，还能够抑制心肌肌浆网钙离子异常释放和改善心房肥大，从而逆转心房结构重构和电重构［46］。Sato 等［47］观察到达格列净能够减少T2DM 患者心外膜脂肪组织，改善全身代谢紊乱，降低AF 发生率。Cheng 等［48］对高脂饮食诱发的兔肥胖模型研究发现肥胖可引起心房重构，上调钙调蛋白，加速心肌纤维化，而SGLT2i 可阻止心房重构，降低房性心律失常发生率。可见SGLT2i可能通过抗炎、抗纤维化减轻心房重构，降低AF发生率。

4 小结

SGLT2i最初被认为是一类新型降糖药物，但深入研究后发现其作用机制已远远超越降糖作用。除了降低血压、减轻体质量、降低血尿酸、减轻蛋白尿等作用外，SGLT2i 还具有心血管保护作用，能够降低T2DM患者AF发生风险。关于SGLT2i降低AF的作用是类效应，还是不同的SGLT2i 间有差异效应，仍需要更多的基础和临床研究来证实。