ZNF804A与精神分裂症的相关性研究新进展

索星博 翟金国

精神分裂症(Schizophrenia，SCZ)是一种慢性、致残性的精神疾病，严重影响患者的社会功能以及生活质量。其核心特征包括阳性症状(如幻觉和妄想等)、阴性症状(如意志减退、情感迟钝和社交退缩等)和认知功能障碍[1]。在过去的十年中，尽管精神分裂症被大量研究并取得了一定的成果，但是该病的病因及发病机制仍然不够清楚。遗传流行病学研究表明，精神分裂症的平均终生患病率略低于1%[2]，遗传率为79%[3]。由此可见，遗传因素是精神分裂症的重要影响因素之一。近年来，全基因组关联分析(Genome-Wide Association Study，GWAS)发现大量的精神分裂症的易感基因，其中，锌指蛋白804A(ZNF804A)是第一个与精神分裂症具有全基因组意义的基因，其内含子多态性rs1344706是精神分裂症最具危险性的位点之一[4]。本文就ZNF804A基因的功能、多态性、影像学等在精神分裂症中的最新研究进展作一综述。

1 ZNF804A基因概述

ZNF804A位于人类第2号染色体长臂3区2带第1亚带[4]，由4个外显子和3个内含子组成[5]。2008年，O’Donovan MC等[4]确定了ZNF804A基因是第一个与精神分裂症具有全基因组意义的基因。这一发现被随后的世界上最大规模的GWAS研究所证实[6]。最近，中国汉族人群中最大规模的精神分裂症GWAS也将ZNF804A确定为精神分裂症的候选基因之一[7]。ZNF804A包含一个C2H2锌指结构域，该结构域包含多个串联的“手指状突起”可以与靶分子(例如DNA、RNA、蛋白质、脂质底物等)接触，在基因转录、翻译及mRNA运输等过程中发挥作用[8]。所以，ZNF804A基因的变异可能会影响它与靶分子的结合从而导致功能的异常。

2 ZNF804A基因与精神分裂症

ZNF804A分布于神经元的树突、轴突以及突触上[9]，在胚胎时期高表达，在成年后表达降低[10]。研究表明[10]ZFP804A(啮齿动物的ZNF804A同源基因)参与调节神经祖细胞的增殖以及神经元的迁移，敲除小鼠ZFP804A基因会导致神经祖细胞的减少以及皮层神经元的迁移缺陷。神经祖细胞以及神经元的正常形成对大脑结构、功能的完整性来说必不可少，所以ZNF804A基因的正确表达对早期神经系统的发育至关重要，该基因表达的异常可能会引起神经功能的紊乱从而导致精神疾病的发生。

ZNF804A基因表达的异常也可能会导致精神分裂症患者的认知障碍。有研究发现ZFP804A基因突变小鼠的社会功能和短期记忆似乎完好无损，但长期空间记忆和恐惧记忆在两性中都受到了损害，而且ZFP804A基因表达的异常也会显著抑制神经突起的生长和树突棘的形成[11]。这种树突棘的减少可能是突变小鼠认知功能异常的一种机制。两项研究[10，12]也发现ZNF804A基因变异在精神分裂症的病理症状出现之前就已经对相关大脑区域以及神经认知功能产生影响。所以，在疾病的早期人为地加以干预可能会有效改善精神分裂症患者的认知障碍。

有趣的是，最近有研究发现多个蛋白质可以修复ZNF804A基因异常表达导致的神经发育改变。核糖体蛋白RPSA可以修复ZNF804A敲除引起的神经元迁移异常以及后续翻译的缺陷[10]。神经连接蛋白4(NLGN4)和半乳糖凝集素1(LGALS1)的过表达可以修复ZNF804A基因敲除所致的突起生长缺陷，而亮氨酸拉链蛋白(FEZ1)可以修复ZNF804A基因过表达所致的突起生长缺陷[9,13]。这种蛋白质-蛋白质之间的相互作用可能为遗传异常引起的缺陷提供潜在的治疗靶点。

3 ZNF804A基因多态性与精神分裂症

单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列的多态性。这种单个核苷酸的突变可能会导致转录、翻译等过程的紊乱从而导致疾病的发生。在过去，研究人员主要把目光集中在多态位点rs1344706上。近年来，随着对ZNF804A基因研究的深入，其他与精神分裂症相关的SNP也相继被研究者们发现。

3.1 rs1344706 rs1344706是ZNF804A基因内含子2中的一个SNP。2008年，O’Donovan MC等[4]对479例英国精神分裂症患者和2 937名健康对照进行了GWAS，发现ZNF804A基因的多态位点rs1344706与精神分裂症以及双相情感障碍显著相关。这一发现激起了亚洲研究者们对该位点的兴趣。2016年，目前亚洲最大的荟萃分析[14]汇集13 452例病例、17 826名健康对照以及680个家庭，在这些亚洲样本中研究者发现rs1344706与精神分裂症显著相关，虽然关联强度比西方人群稍弱，但仍有统计学意义。关联强度不同的原因可能是亚洲人和欧洲人rs1344706等位基因频率的差异(A等位基因在亚洲人中为0.483，欧洲人中为0.622)[14]。

在后续的研究中，亚洲各地得出的结果却并不相同。2017年，Baek JH等[15]在韩国人群中对921例病例及502名健康对照进行研究，未能发现rs1344706与精神分裂症存在相关性。2018年，Sudesh R等[16]在南印度人群中对1 005例精神分裂症患者及1 069名健康对照进行研究，发现rs1344706与精神分裂症存在关联。2019年，Lezheiko TV等[17]在俄罗斯人群中也发现了二者之间存在显著关联，而且，该研究还发现病例组基因型AA的频率高于对照组。提示rs1344706危险等位基因纯合子(AA)可能会增加精神分裂症的发病风险。

rs1344706在中国南北方人群中得出的结果也不尽相同。Wang J等[18]对中国江苏省的1 284例精神分裂症患者及990名健康对照进行病例对照研究，并没有发现rs1344706与中国汉族的精神分裂症患者存在关联。另一项在上海地区进行的病例对照研究[19]也未能复制rs1344706与精神分裂症的关联。而于东辰等[20]使用中国东北地区的样本发现，在中国北方地区，rs1344706与精神分裂症存在显著关联。最近，一项荟萃分析[5]也表明rs1344706是中国北方人群(而不是中国中部或南部人群)精神分裂症的一个危险变异体。

亚洲人口众多、地域辽阔，得出的研究结果的不同可能与人口特征、环境条件的差异有关，以后还需要更大样本、更严谨的纳排标准的研究来进一步发现rs1344706与亚洲人群精神分裂症的关系。

3.2 rs7597593 rs7597593是ZNF804A基因内含子1中的一个SNP，与rs1344706处于中度的连锁不平衡(Linkage Disequilibrium，LD)[14]。2018年，Chow TJ等[21]通过对26例精神分裂症患者及22名健康对照进行研究，发现rs7597593与精神分裂症存在关联。另有两项研究[8，11]发现ZNF804A基因rs7597593只与女性患者存在相关性，而在男性患者中并没有发现关联；而且与等位基因纯合子AA相比，女性C等位基因携带者精神分裂症的易感性更强。提示rs7597593等位基因C可能是精神分裂症的危险等位基因。但Huang L等[14]开展的一项荟萃分析未能复制rs7597593与精神分裂症的关联。研究结果的不同可能是由于Chow TJ等[21]的样本量偏小，而Huang L等[14]纳入了一定数量的男性患者。未来还需多中心、大样本的数据来进一步探究rs7597593是否与精神分裂症存在关联并验证它们之间有无性别依赖性。

3.3 其他相关SNP 除rs1344706、rs7597593以外，研究人员也开始关注其他与精神分裂症相关的多态位点。rs359895位于ZNF804A基因的核心启动子区域，是转录因子的结合位点[21]。研究[15]发现该位点与韩国人群存在显著相关。后来的一项荟萃分析[14]在中国人群中也得到此结论。rs1366842是ZNF804A基因的外显子4的SNP，研究显示该位点与亚洲精神分裂症患者存在关联[14]。rs12476147位于ZNF804A基因的第4外显子，等位基因A到T的突变导致谷氨酰胺替换了之前的亮氨酸[19]。多项研究[15,19,20]发现，rs12476147与精神分裂症显著相关。也有研究[21]发现ZNF804A基因内含子变异rs12613195与精神分裂症在基因型水平显著相关，对照组rs12613195的AA、CC、GG基因型频率均高于病例组。不过，目前对这些SNP的研究较少，说服力较弱，以后需要更多的研究来明确他们与精神分裂症之间的关联。

4 ZNF804A与精神分裂症的影像学研究

4.1 功能磁共振 多项研究表明，ZNF804A基因的多态位点rs1344706与N-back任务中右侧背外侧前额叶皮质(rDLPFC)及左侧海马结构(lHF)之间的功能连接相关[22～24]。为了深入了解这种功能连接的结构特点，Zhang Z等[23]利用弥散张量成像(Diffusion Tensor Image，DTI)将rDLPFC与lHF细分为3个亚连接，分别是左侧海马结构-后扣带回皮质束(lHF-PCC)、后扣带回皮质-前扣带回皮质束(PCC-ACC)、前扣带回皮质-右背外侧前额叶皮质束(ACC-rDLPFC)，发现只有lHF-PCC束无论是静息状态还是N-back任务中都与rs1344706存在相关性。rs1344706危险等位基因纯合子(AA)的lHF-PCC结构连接减少，但显示出较高的rDLPFC-lHF功能连接性[23，25]。当大脑存在高认知需求的时候，默认模式网络(Default Mode Network，DMN)及存在于其中的海马结构(Hippocampal Formation，HF)被抑制，rDLPFC-lHF功能连接减弱，当大脑没有认知需求的活动时，DMN较为活跃[26]。所以rs1344706危险等位基因纯合子(AA)可能会使大脑在有认知任务时无法抑制DMN，从而使rDLPFC-lHF功能连接增强导致了精神分裂症患者的认知障碍。Zhao W等[24]进行了一项随机对照试验也成功复制了这一研究成果，他们测试了精神分裂症患者及健康对照的rDLPFC-lHF功能连接在认知训练中可塑性的差异，对静息状态和任务状态的功能磁共振数据分析一致表明，rs1344706危险等位基因纯合子(AA)的rDLPFC-lHF功能连接发生改变，认知训练诱导可塑性丧失。上述研究表明rDLPFC-lHF功能连接的变化可能是rs1344706导致精神分裂症患者认知障碍的一种机制，并提示ZNF804A未来可能会成为抗精神病药的应用靶点。

4.2 结构磁共振 除了对大脑功能的探究，研究人员也把目光集中在精神分裂症患者大脑结构的变化中来。两项研究[27，28]发现rs1344706危险等位基因对于精神分裂症以及健康人的大脑结构有着相反的作用。在精神分裂症患者中，rs1344706危险等位基因携带者相对于非携带者部分颞叶、额叶的灰质体积较大；而在健康人中，rs1344706危险等位基因携带者部分脑区灰质体积显著小于非携带者。然而上述发现未能被Quidé Y等[29]复制，其对214例高加索精神分裂症患者和94名健康对照进行研究，采用单变量、多变量分析的方法均未在精神分裂症患者和健康对照中发现rs1344706变异与灰质体积、厚度之间的关联。研究结果的不同可能与样本量、研究人群差异有关，未来还需大量研究去探寻rs1344706与脑灰质之间的关系。

5 小结与展望

精神分裂症对人类生活以及社会有着严重的影响，但目前的研究无法彻底明确该病的发病机制。ZNF804A基因是精神分裂症的候选基因之一，关于该基因的大量文献揭示了其可能参与了精神分裂症的病理生理过程，然而目前对ZNF804A的神经生物学功能还不尽知，只能从现有的相关研究中推测该基因可能的生物学作用。目前的研究还存在如下问题：(1)虽然ZNF804A单核苷酸多态性rs1344706在众多国外研究中被认为是精神分裂症的危险SNP，但是该SNP在亚洲人群中的研究结果并不一致，未来还需更多的研究去探索它与精神分裂症的具体关联。其他相关SNP大多与rs1344706连锁不平衡，所以他们的危险性仍有待后续研究证实。(2)当前对ZNF804A基因变异的研究仍局限于部分脑区，这大大限制了对该基因功能以及致病机制的理解，未来的研究也应进一步探索该基因变异是否对大脑有着全局性的功能影响。(3)目前对于ZNF804A基因异常表达后相应的蛋白质-蛋白质相互作用的研究较少，这种蛋白质之间的相互作用可能会对ZNF804A的异常表达具有修复作用，未来的研究应当进一步探索这种相互作用，这可能会对未来抗精神病药的应用提供一种新的见解。