抑郁症冗思的影像遗传学机制研究进展*

曹元龙

冗思(Rumination)，也被称为反刍思维，指个体反复沉溺于负性情绪及其前因后果，而不是积极解决问题的思想和行为，可以用来前瞻性地预测抑郁症的起病、复发和持续时间及症状严重程度[1～3]。冗思可能是一种特质，不论抑郁加重还是减轻都可能发生，甚至在抑郁症的缓解期也会发生，是抑郁症的核心特征[4]。探索冗思的神经生理结构也许能够进一步探明抑郁症的病理生理学机制，并有助于研发治疗抑郁症的新方式[5]。

1 冗思与抑郁症的关系

特质性冗思，与抑郁情绪明确相关，是通过冗思反应量表评估的，能够分成两个亚类，包括自责式冗思(Brooding)和反省式沉思(Reflection)。自责式冗思是指经常比较现实和理想标准的差异性，是一种适应不良性(Maladaptive)的冗思形式；反省式冗思更加倾向于再评价，是一种良性(Adaptive)的冗思形式[6,7]。

大量的神经脑影像学研究证实冗思与抑郁症相关，其涉及到广泛的情感和认知过程，例如注意、自我指涉性的处理过程以及自传体记忆的回想过程等[8]。冗思与多个脑区的异常功能活动和连接相关，包括内侧前额叶皮层、前扣带皮层、后扣带皮层、楔前叶以及岛叶、颞极、海马和杏仁核等[8～10]，大部分都是默认网络的脑区[2]，如膝下前额叶皮层和默认网络之间的连接增强提示重性抑郁症患者冗思程度高[4]。深入研究发现冗思与抑郁症的核心症状，如愉悦感缺失、情绪调节异常、认知控制缺陷均密切相关。

2 冗思与抑郁症核心症状的关系

2.1 愉悦感缺失 默认网络功能连接的水平与快乐(Happy)水平呈负相关，提示默认网络在愉悦感的神经基础中有重要作用，快乐水平的差异与默认网络功能连接的强度的差异(Strengths)相关，并且冗思与默认网络的功能连接密切相关，冗思可能在愉悦感缺失中发挥重要作用[6]。腹侧纹状体是犒赏环路的一个关键脑区，与愉悦感的主观体验相关，抑郁症患者的纹状体反应迟钝[11]。内侧前额叶(属于默认网络)的功能活性升高也与冗思密切相关，同时与奖赏的损失有关[11]，额-纹状体犒赏网络连接的降低是与愉悦感缺失症状相关的[12]。所以冗思可能会造成犒赏功能损害[11]，进一步诱发愉悦感缺失症状[12]。氨磺必利治疗通过降低皮层-纹状体的连接提升犒赏网络中的多巴胺能神经传递，提高患者的正性情感[12]。

2.2 冗思与情绪调节异常相关 冗思与情绪反应性升高[13]和情绪调节异常相关[14]，且加重抑郁症患者的抑郁情绪和病程[13]。腹侧边缘情感网络内部连接的增高似乎与抑郁症患者过重的负性情绪(心境恶劣)有关[12]。在重评价任务中，抑郁症患者海马和膝下前扣带两个边缘系统结构和皮层控制脑区之间的功能连接的增加与冗思同步增加，但是健康对照与此相反，皮层控制区域的功能是在重评价任务中降低情绪处理脑区的活性，这个研究提示冗思是由于抑郁症患者皮层对于边缘系统情绪调节功能变差导致的[15]。在情绪调节任务中，杏仁核和腹外侧前额叶之间的正性功能连接介导冗思和抑郁症状之间的关系，冗思有可能会干扰情绪调节，也许会加重抑郁症状[14]。

2.3 冗思诱发认知控制缺陷(注意力和工作记忆缺陷) 冗思与有效的认知控制降低相关[13]。皮层-边缘系统高反应性容易诱发冗思[10]，具体机制可能是皮层控制区域-边缘系统环路(自上而下，Top-Down)的抑制缺失特别是认知控制网络不能抑制调节情绪的边缘系统的活性[16]，前额叶区域不能抑制杏仁核高活性[17]，杏仁核活性增高，从底部向上(Bottom-Up)持续性地绑架注意力，所以冗思个体会持续性地思考他们认为特别有威胁性的负性主题[18]。更进一步，抑郁症患者在执行需要集中注意力(Attention-Demanding Tasks)的任务时，默认网络(内侧前额叶、下顶叶、内颞回等脑区)的抑制降低[12,19,20]，抑郁症患者不能从他们内部的情绪化和认知状态(冗思状态)中转移注意力，以致于不能专注于任务[21]。

2.4 冗思通过认知控制缺陷介导多种抑郁症状出现 冗思是一种抑郁的认知性易感因素，高冗思往往预示着抑郁症复发或者复燃[22]。具体机制可能是：凸显网络(后扣带皮层、膝下前扣带和杏仁核等脑区)的内部一致性异常诱发冗思[23]，继而诱发认知控制缺陷(或者缺乏认知控制)，认知控制的缺陷导致抑郁症状复发[23，24]。具体机制可能是内侧前额叶是默认网络很关键的神经枢纽，涉及到冗思和认知控制等[3，25]。内侧前额叶皮层(MPFC,BA32)的活性增高能够预测抑郁症复发[3]，持久缓解的标志就是内侧前额叶的活性恢复到健康对照的水平[26]。其中背内侧前额叶是认知控制网络的关键枢纽性脑区，参与工作记忆、注意力和反应抑制[27]，同时背内侧前额叶联系认知控制网络、默认网络和情感网络，可以作为一个枢纽[28]，脑区(认知控制网络、默认网络以及情感网络)通过双侧背内侧前额叶皮质区(背侧枢纽)联系在一起，因此抑郁症的症状在不同的网络出现，并且降低专注于认知任务的能力，冗思，过度的自我关注，警觉性提高，情绪、内脏失调，可能共同发生并表现出协同作用[28]。

3 冗思的源起：三网络模型的发育性失衡问题

神经影像学研究发现青少年抑郁症患者冗思行为的潜在的神经环路的功能性改变[29]。研究发现青少年末期冗思与默认网络、凸显网络和中央执行网络之间的功能连接相关[23]。儿童期到青少年的发育时期是大脑网络发育的一个敏感时间段，并且冗思在这一时间段出现，这对于成年人的认知过程有重要作用，冗思在这段时间(儿童期到青少年的发育时期)是增高的[23]。如果凸显网络在整合到其他网络之前异常发育，会出现适应不良性的网络失衡[23]。早期青春期女性中，凸显网络的内部一致性与自责式冗思相关，提示自责式冗思的发展是由凸显网络内部一致性异常引起，后期进一步在默认网络和执行控制网络中的处理阶段出现差错，最终引起自责式冗思[23]。

4 冗思作为抗抑郁治疗新的潜在靶点

靶向性地针对冗思及其神经基础的心理干预[10]也许是有效治疗抑郁症的关键[30]，着力于降低抑郁性冗思的特异性治疗，比如以聚焦冗思的认知行为疗法(Rumination-Focused Cognitive Behavioural Therapy)，教导患者自行中断冗思的精神习惯，转而进入良性的思维习惯[30]，也许能够成为治疗抑郁症的新方法[31]。临床研究证实，聚焦冗思的认知行为疗法确实能够治疗抑郁症，并且预防抑郁症复发[30]，不论群组还是个体化的聚焦冗思的认知行为疗法治疗后均能够减轻抑郁情绪及冗思，个体化的聚焦冗思的认知行为疗法合并常规药物治疗比认知行为疗法合并常规药物治疗或者单纯常规药物治疗疗效更佳[20]。互联网上的聚焦冗思的认知行为疗法治疗也能够显著降低重性抑郁发作的风险[32]。具体机制可能是聚焦冗思的认知行为疗法能够选择性降低抑郁症患者默认网络(左侧后扣带皮层)、右侧额下回(属于认知控制网络)及双侧颞下回等负责认知控制的脑区之间的连接[20]，恢复凸显网络、中央执行网络和默认网络内部或者其间的网络到健康人水平[33]，减轻抑郁、冗思[29]。抗抑郁药可能是通过降低冗思相关脑区之间的神经联系，打断抑郁性认知的神经环路起效的[34]。米氮平、西酞普兰、赛洛西宾等抗抑郁剂可能通过类似的机制降低冗思，促成抗抑郁作用[9,35,36]。针对性地治愈冗思能够提高心理治疗的有效性，并且提高患者的转归，众多专家学者建议将冗思作为难治性患者的内表型[20]。实时功能磁共振神经反馈(Real-time fMRI Neurofeedback)能够实时看到并调整大脑内部的功能磁共振信号，靶向性地针对冗思环路调整楔前叶和右侧颞顶联合部之间的功能连接，通过降低适应不良性冗思来治疗抑郁症[37]。

背内侧前额叶的功能活性和连接与冗思有着独特的关联性[3]。双侧背内侧前额叶皮质区在抑郁症状学中起着关键作用，将凸显网络、默认网络以及情感调节网络等“热线”网络连接在一起[28]，双侧背内侧前额叶脑区的功能连接与快感缺失和抑郁严重程度相关，具体来说：背内侧前额叶与前扣带皮层/旁扣带回的连接升高与快感缺失症状相关，背内侧前额叶与额极之间的连接升高与抑郁严重程度相关，内侧前额叶可能是一个潜在的干预抑郁症的神经靶位，可能有助于治疗抑郁症[27]；而且其与冗思的转归密不可分，治疗冗思也许可以采取双侧背内侧前额叶定向治疗的方法。

5 冗思可以作为抑郁症新的潜在内表型

冗思与抑郁症具有很多的共同基因变异性，提示冗思也许是能够反映抑郁症基因风险性的内表型，候选基因较多地集中于脑源性神经营养因子单核苷酸多态性(BDNF Val66Met)和5-羟色胺转运体连锁多态性区域(5-HTTLPR)[7，20]以及促肾上腺皮质激素释放激素及其Ⅰ型受体(CRHR1)[38]基因多态性。

BDNF是一种神经营养因子，涉及到突触可塑性和神经再生，BDNF Val66Met基因多态性Met携带者可能对于负性生活事件应激性更强。Val66Met的Met突变涉及到神经认知改变和抑郁症等精神健康状况的病理生理机制。Val66Met基因多态性涉及到执行功能的一系列维度，Met等位基因携带者陈述性记忆较差，且海马体积和激活减少。在健康的非抑郁成年人中，Met等位基因携带者特质性冗思的水平高于未携带者[20]。

5-HTT基因编码蛋白对于调节5-HT神经递质和相关的情绪敏感性很重要。5-HTT多态性包括启动子区域变异的重复序列，与长等位基因相比，短等位基因与5-HTT的有效性降低和相伴发生的5-HTT表达降低有关。与携带至少一个高表达的长等位基因的个体相比，有儿童期虐待史且具有两个短等位基因纯合子5-HTTLPR的个体冗思程度更高[20]。

总体上讲，研究者较为一致地认为：具有两个短的5-HTTLPR等位基因或者两个Met等位基因的个体在面对生活应激时冗思更高[20]。表观遗传学的研究也多集中于5-HT受体，比如童年期逆境对于5-HT2A受体基因多态性的表观遗传学的调节对于冗思的影响，在考虑内表型时应包括应激因素(童年期逆境)，与广泛的冗思(Rumination)相比，冗思的其中一种亚型似乎是一种更具潜力的内表型，因为它与5-HT2A受体的关联性结果重复性更高，并促成与抑郁症相同的基因关联性[39]。

6 小结

本综述从影像遗传学的角度总结了抑郁症冗思相关研究的最新进展。冗思不仅和抑郁症密切相关，而且和抑郁症的核心症状(愉悦感缺失、情绪调节异常、认知控制缺陷)均密切相关。遗传学上，众多研究提示冗思也许是抑郁症的一个内表型[7，20]。冗思可能是治疗抑郁症的新靶向，聚焦冗思的认知行为疗法也许能对难治性抑郁症的治疗提供新思路[20]。并且关注冗思能够保护家族性高风险青少年平稳地从青少年时期过渡到成年时期，对于其进行早发模式识别和早期干预与治疗具有重要意义。希望未来进一步探明冗思环路[37]在抑郁症发病和复发中的病理生理学机制，为抑郁症临床预防和治疗提供新的思路和方向。