阿尔茨海默病的神经环路基础与潜在靶向干预方式

魏萍萱，徐运，柏峰

(南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科，江苏 南京 221008)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是以记忆下降为主的一种神经退行性疾病，常伴有执行功能、注意力、视空间障碍等其他认知域的问题。AD病程中包含临床前期的两个阶段，即主观认知功能下降和轻度认知功能障碍。主观认知功能下降患者发展到AD阶段可耗时数十年，轻度认知功能障碍每年转变为AD的患者高达10%～15%。研究证实轻度认知功能障碍阶段已出现部分不可逆性的神经元损伤，因此，主观认知功能下降阶段的识别与干预备受关注[1]。

AD干预方式的选择一直是该领域研究热点，现有的临床药物只能有限地改善患者的认知障碍症状，无法控制或逆转其病理学的损害[2]。随着认知障碍神经环路机制的研究进展，导航定位系统支持下的重复经颅磁刺激(repeat transcranial magnetic stimulation，rTMS)治疗有望成为AD超早期精准干预的新技术。本文基于AD的神经环路基础和潜在靶向干预方式进行综述。

1 认知功能的神经环路基础

神经环路异常和患者认知障碍表型密不可分，正常记忆功能涉及复杂的神经环路。记忆环路中的关键脑区如海马、扣带回负责个体的学习和记忆能力，尤其海马内的回路可塑性在认知和记忆形成过程中对于情节记忆编码和工作记忆编码起着关键作用，内侧颞叶其他区域则参与记忆的储存、提取等功能[3]。同时，前额叶皮层对海马、扣带回具有密切的功能及结构联系，前额叶对大脑在静止状态下的维持长期记忆有重要作用，在情节记忆、执行功能和注意力功能中发挥调节的作用。神经环路之间存在复杂的联系，记忆环路也受到其他环路的影响，尤其是执行功能环路[4]、视空间环路[5]也参与到记忆环路的调节。如大脑进行记忆任务处理过程中需要视觉参与辅助时，属于枕部脑区的视觉功能就会被调动[6]。神经环路之间有精细的区分，功能性的重迭也提高了大脑的适应性与反应性，维持正常的认知功能。然而，以神经可塑性实现的功能性互补，使认知障碍的变化更加复杂，进而引起个体化差异，成为影响疾病进展的不确定因素之一。

2 AD的发生与神经环路异常

2.1 神经环路损伤的病理学基础

β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积和异常磷酸化tau蛋白可影响神经元信号的传导，进而损害神经环路的完整性。Aβ淀粉样蛋白以浓度依赖的方式通过相互连接的神经元传播并聚集在细胞外[7]。Aβ淀粉样蛋白主要沉积在神经元活性高(代谢较高)的新皮层，其次是内嗅皮层、海马和前额叶等[7-9]。神经环路的核心区域神经元密集程度高、代谢率高，更容易受到AD病理攻击，进而导致基本记忆单位破坏[10]。同时，在AD病理的影响下，当神经元与突触功能下降、可塑性的修复潜力受到影响，进一步促使病理沉积速度上升。此外，AD病理导致的神经环路功能失调，进而造成密集规模的功能单位无法正常运作，受到破坏的神经环路又会导致周围更大范围的相关环路功能异常[9]。异常磷酸化tau蛋白沉积与代谢和营养无关，主要在神经元重塑能力高的区域[10]，如内侧颞叶的内嗅皮质，其次是海马回CA1区，到疾病晚期才攻击感觉皮层等区域[9]。tau蛋白以跨神经元的方式扩散，可降低神经环路的连通性、加权程度和局部效率，导致环路的小世界特性变弱[8, 10]。

2.2 AD神经环路的可塑性

神经元通过神经递质与神经胶质细胞密切联系，维系大脑功能正常运作，其相互作用的完整性决定着神经可塑性的能力。正常的神经元活动是通过神经递质释放发挥作用，如谷氨酸、神经降压素、垂体腺苷酸环化酶，以及神经肽Y、P物质等调节突触前、后兴奋性来改变神经突起的重塑，影响神经元的活性差异，具体涉及调节神经元的葡萄糖转运、钾通道活性、控制内质网应激及自噬等机制。另外，突触活动也与特定基因、衰老等因素存在关联，影响RNA剪接、代谢、神经元分化等途径。上述的神经递质释放作用与Aβ沉积、tau蛋白磷酸化相关[11]。

神经可塑性在一定程度内变化是正常的适应性反应，神经元功能或结构的代偿性增强、增生能对疾病造成的损伤发挥神经保护作用。这种代偿发展在病程早期可以是一过性的，暂时补偿功能不足后，若神经元在生理上恢复至原有基础，则神经结构、功能等代偿性作用是可逆的。反之，持续失衡是促进疾病进展的重要因素。总之，代偿现象属于超适应性并反映有损伤的出现，如在轻度认知功能障碍中观察到比主观认知功能下降更多的功能连接暂时性增加、网络启动程度的变化等补偿机制。记忆环路在主观认知功能下降目前仅发现海马和后扣带回的功能连接轻微受损[3, 12]。已有研究报道轻度认知功能障碍患者记忆环路和额顶环路之间连通性的代偿增加是患者早期得以维持相对完整认知功能的主要原因[13]。随着疾病的进展，结构萎缩程度加重，造成环路之间的联系功能失衡，则会导致轻度认知功能障碍患者的记忆功能急剧恶化[8,14-15]。

3 基于AD神经环路的靶向干预

3.1 神经环路干预的微观机制

光遗传学技术可有效地检测微观神经环路变化。利用基因靶向技术让细胞受不同的光刺激，能更精密地调控目标细胞的活性以改善小鼠的记忆功能[16]。细胞学研究发现，用40 Hz白光可将小胶质细胞转化为吞噬状态，可减少Aβ沉积[17]。编码记忆神经元至少会保持5 h的高度兴奋状态，这种特性让神经元之间彼此产生一种重迭记忆的时间窗[18]。给予小鼠脑神经细胞高频率(≥20 Hz)的光刺激可以增强突触的动作电位[19]，触发在先前记忆编码期间已启动的神经系统(称为记忆痕迹)再次启动[20]，提示记忆痕迹的激发对临床治疗的价值，结合患者潜在的治疗靶点有望控制或逆转记忆障碍。除了直接接受刺激干预的靶点，外部刺激也能通过神经环路联系加强相关区域的突触效能，让整个环路发生同步活动[19]。

3.2 导航系统下的rTMS靶向干预

AD新药研发屡屡受挫，AD病理在病程早期就已达到相对平稳状态，其病理进程无法逆转[21-22]。目前，rTMS作为AD干预的非侵入性治疗方式，已成为该领域的研究热点。近期的一项荟萃分析研究发现[23]，左(右)侧背外侧前额叶皮质的高频(低频)rTMS刺激可改善记忆障碍，而右侧额下回的高频rTMS刺激显著提高了执行能力。这种以局部和靶向方式调节神经环路，具有无侵入性、无不良反应、耐受性高、使用简便、省时等特点，为药物治疗效果不佳的AD患者干预带来希望。

近年红外3D导航定位系统的应用，极大地提高了干预的准确度与可信度，确保了操作者每次使用时的定位、脑区接受刺激的效果一致，减少治疗间的误差与发生无效刺激[24]。rTMS刺激基本参数包括刺激频率、强度、靶点、疗程方案等：① 高频(5～20 Hz)刺激可促进局部神经元活动，增加相关神经元之间连接；低频(<1 Hz)刺激则会抑制神经元活动，可触发周围可能的连接去补偿这种局部抑制效应[25]。② 前额叶皮层参与记忆功能调节并存在功能代偿机制，双侧前额叶皮层可招募远处神经元群体激活以回应局部神经区域功能减退的现象，使得前额叶皮层作为常用干预靶点。临床上亦有其他候选的靶点，如刺激顶叶也证明对记忆有正向的影响[26]。③ 由于神经环路功能存在部分重迭的特性，单靶点刺激的疗效与多靶点刺激的疗效研究相似，且在实际操作上更有效率[27]。④ 刺激干预的疗程尚未有明确的标准。多项研究结果发现一次至少4周的疗程，效果可以持续3个月[28]，提示长期、定期治疗的重要性。

目前，AD患者非侵入性刺激的靶点研究，涉及额叶、顶叶、颞叶等脑区。有效地筛选干预靶点是该领域的难点和焦点。基于神经环路与生物特性，实际在结构基础上进行的脑区靶向定位，并非等同于功能层面的精确定位。认知功能的维持与复杂的神经网络完整性密不可分。在AD超早期阶段如何通过临床诊断信息分析、整合，对患者记忆功能、执行功能、注意功能等神经环路中探寻核心调控区，是临床应用非侵入靶向干预技术的重点。高频rTMS刺激早期AD患者楔前叶可促使该脑区神经活性增加，并增强其与额叶内侧的功能连接，最终改善其情节记忆能力[29]，其机制是利用彼此交互的组织结构特性将表层的刺激传至远隔区域，对在环路中功能相互联系的神经细胞活性进行干预。因此，基于神经环路的概念是研究靶区定位疗效机制的基础，尤其是神经环路水平上起到关键调节作用的脑区，可作为靶点筛选的重要参考。

总之，AD患者的认知障碍与神经环路异常密切相关，神经环路调控模式是临床确立AD靶向干预方案的关键。基于神经环路研究领域进展，关键靶点的识别，使导航定位系统支持下的rTMS治疗有望成为AD超早期精准干预的新选择。