多囊卵巢综合征的发病机制及中医治疗的研究进展

刘洋洋，扈有芹，李盼盼

（1.承德医学院研究生学院，河北 承德 067000；2.河北省沧州中西医结合医院中医内科，河北 沧州 061000）

0 引言

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是妇科内分泌疾病中的常见病种。在育龄期妇女群体中的发病率约为5%～10%[1]。月经不调、不孕、面部痤疮、肥胖、体毛的增多为其主要临床表现。超声检查发现此类患者卵巢有多囊样改变[2],中医文献缺少关于该病的确切记载。但其临床表现与“不孕、月经后期、月经先后不定期、徵瘕”等疾病类似，故常将其归类到这几类疾病的范畴中。PCOS的病因病机尚不明确，西医学普遍认为其主要与基因、环境因素、精神心理因素有关，近年有研究指出，慢性非特异性炎症也是PCOS的发病的病因之一。中医从脏腑出发认识PCOS，认为其病位在肾、脾、肝，和痰湿、瘀血相关。在嘱患者调整生活习惯的基础上，外科手术、口服药物是现代医学治疗PCOS的主要手段。而传统医学历史悠久，经验丰富，治疗方法多样，不良反应小，效果好，在PCOS的治疗方面日益发挥重要作用，并且借助现代科学技术，得到大量的知识更新以及数据的充实，现将近年来有关PCOS的发病机制及中医药治疗的临床及实验研究进展进行综述。

1 中医学对多囊卵巢综合征发病机制的认识

研读数篇文献发现，古代医家以及近现代名老中医大多认为PCOS的发病与肾、脾、肝三脏关系最为密切。

1.1 肾虚

《傅青主女科》认为“经水出诸肾”，《素问·上古天真论》有“天癸”说，即当女子14岁时，肾中精气充盈，催生一种叫天癸的精微物质，它能使主胞胎的任脉畅通，冲脉充盛，促进月经来潮。而PCOS最主要的表现是月经后期，月经先后不定期，月经量少，严重者月经稀发、闭经等月经的不调的症状，都是由于肾的生理功能失常造成的。由于月经的失调，PCOS患者常会出现不孕的症状，而肾藏精主生殖，因此不管是肾阳的不足还是肾阴的亏虚，都可能造成月经紊乱及不孕的后果。肾虚是PCOS发生的病理基础[3]。

1.2 脾虚痰湿

脾是痰湿产生的主要脏器。平时饮食没有节制，喜爱吃生冷油腻，嗜甜喜肉，又爱饮酒之人，既容易困阻脾的阳气，又容易助生湿热；又因为现代人工作繁忙，久坐不动，压力大，容易产生焦虑、抑郁，思虑过重等负面情绪，气机运行就会出问题，气能行血，推动津液的运行输布，脾胃气血不行则运化失常，津液不能正常输布转化就停聚于体内成湿成痰，最终影响到月经和生殖。

1.3 肝郁

肝是五脏中最容易受到情绪影响的脏器。肝主疏泄，肝藏血，对月经具有调节的作用。当七情郁怒影响到肝时，肝气不舒而郁结于内，血液运行障碍，月经先后不定期；郁久化火，伤及肝阴，肝经郁火，日久肾阴也遭到损伤，月经乏源，出现月经不调，甚至难以怀孕。另外，肝气调畅，疏泄功能正常，可直接促进女子的行经和排卵；肝与肾一泄一藏，藏泄互用，肝的疏泄功能失常，进一步影响到肾，也会造成月经的紊乱失常。

1.4 瘀血内阻

瘀血作为病理产物，同时又是致病因素。PCOS的发病与瘀血也和瘀血有关。产生瘀血的具体原因很多，但大体可以分为两类：一是内伤杂病导致的，如气虚无力行血和气滞血液运行障碍；寒邪内盛，血液凝滞；热邪煎耗灼血中之津，都可以导致瘀血的产生，二就是外伤致血离经脉。如若瘀血阻滞胞宫，就会阻碍月经的正常排出，出现月经后期，甚者闭经，形成徵瘕包块。

2 现代医学对多囊卵巢综合征发病机制的认识

现代医学认为多囊卵巢发病原因复杂，但广大研究者普遍认可的因素如下。

2.1 遗传因素

PCOS与遗传有关，具有家族聚集性[4]。以往研究发现的PCOS的主要遗传易感基因有：①类固醇合成基因CYP11α；②胰岛素基因；③促性腺激素相关基因；④甾体激素生物合成与代谢相关基因；⑤其他相关基因，如转化生长因子-β通路相关基因、炎症相关基因、抵抗素基因和瘦素基因等[5]。PCOS的遗传特征为显性遗传，分别是常染色体和X染色体的显性遗传。但研究认为PCOS的遗传模式可能比常染色体为主的遗传模式更复杂，这种特征并未发现有明显的孟德尔遗传规律。PCOS更倾向于性染色体或多基因遗传模式。所以越来越多的研究者将目光逐渐投向候选基因分析研究和全基因组的广泛关联研究。

2.2 环境因素

环境因素与PCOS的发病具有一定的相关性，环境因素可分为外环境和内环境，外环境主要包括生活地区，饮食结构，生活方式等，都对PCOS的发生、发展产生持续的影响。近年来研究发现环境内分泌干扰物[6]（主要包括激素、具有激素不良反应的药物、化学物质等）也归于外环境内，可通过吸入、饮食物的摄入、直接身体接触及其他方式进入人体。通过影响易感基因型、干扰卵巢内固醇的生存、影响激素代谢、触发炎症反应等机制来促使PCOS的发病。内环境主要指母体子宫内的环境，PCOS患者常表现为宫内雄激素过高，这是子代患PCOS的潜在因素。宫内高雄激素环境[7]会影响子代发病的机制主要是通过影响胎儿的卵巢内固醇产生、胰岛素作用有关的基因，导致胎儿发生表观遗传学的改变。

2.3 精神心理因素

研究发现，情绪也会诱导PCOS的发病。患者焦虑、抑郁的情绪变化通过影响下丘脑-垂体-卵巢轴，使PCOS患者体内的激素水平发生变化，过量的雄激素产生，高雄激素会抑制卵巢的正常功能，使小卵泡停止发育，优势卵泡不能形成，卵巢形态出现多囊样改变。张红阳等[8]研究发现焦虑等情绪会影响PCOS患者激素水平和糖脂的正常代谢。张莉莉[9]等发现PCOS患者有更严重的焦虑、抑郁情绪，二者互为因果，相互影响，形成恶性循环。

2.4 其他因素

研究发现，慢性非特异性炎症[10]有可能是PCOS的发病的新因素，慢性非特异性炎症是一种自身免疫性炎症，没有红、肿、热、痛等典型炎症的临床表现，但炎症指标检测会发现其升高。CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-18都是和 PCOS发病相关的性标志物。另外，初潮过早，服用某些药物（如丙戊酸钠）也被认为是PCOS发病的高危因素[11]。丙戊酸钠作为抗癫痫药物，可诱发高雄激素血症，升高血清T水平，增加胰岛素抵抗，增加PCOS发病的风险。

3 多囊卵巢综合征的中医药治疗

3.1 多囊卵巢综合征的临床研究

3.1.1 辨证论治

门成福[12]教授将PCOS分三型，以四二五合方为主方，肾虚血瘀型加杜仲、三棱、莪术等补肾破血药。痰湿阻滞型加苍术、半夏、酒大黄等化痰清热解毒药。肝郁气滞型加柴胡、川楝子、牡丹皮以疏肝活血调经。韩延华[13]将PCOS辨证分为肝郁气滞、肝郁脾虚、肾虚肝郁、肝肾阴虚、肾虚血瘀、脾虚湿盛、脾肾两虚七个证型，肝郁型均用百灵调肝汤加减，后四个证型分别用加味育阴汤、补肾活血调冲汤、苍附导痰汤、金匮肾气丸。尤昭玲[14]在治疗无生育要求的PCOS患者时将其分为胖瘦两型治疗。

3.1.2 专方验方

门成福[12]教授用四二五合方(方药组成：熟地黄、仙茅、五味子等）为基本方，根据证型及兼证的不同，灵活加减用药。王春霞等[15]治疗PCOS不孕症肝郁气滞型患者，用百灵调肝汤加减（方药组成：柴胡、牛膝、茯苓等）。服药4个月经周期后，患者中医症候指标，妊娠率提高，卵巢体积缩小，子宫内膜厚度增加。王勇等[16]发现在口服西药的基础上，服用补肾促排卵汤（方药组成：鸡血藤、丹参、女贞子等）3个月经周期后，PCOS不孕症患者的排卵率及妊娠率明显提高。刘玉兰等[17]治疗60例肾虚血瘀型PCOS患者，使用自拟方益肾化瘀方（方药组成：菟丝子、熟地、山萸肉等)后，患者症状及中医症候均得到明显改善。张梅[18]发现左归疏肝汤能显著改善肾虚肝郁型PCOS患者的血清内分泌生殖激素水平、促进排卵和优势卵泡的发育，提高最终妊娠。郑慧颖等[19]发现痰湿型PCOS患者在使用加味芎归二陈汤后，体重指数、IR、腰臀比、血清T水平得到显著改善。

3.1.3 调周治疗

调周疗法是将月经周期划为不同的时期和阶段分期治疗的一种方法。尤昭玲[14]在治疗PCOS患者时，将其分为3期治疗，月经期用逍遥散加减以疏肝解郁，经后期用自拟护卵汤（方药组成：生地、熟地、山药等)滋肾养阴，黄体期用着床煲（方药组成：党参、黄芪、白莲等)滋补气血。门成福[12]教授以四二五合方为基础方，分三期对PCOS患者进行周期治疗。马彦超[20]用治疗PCOS患者分3期，经前期用育肾培元方（药物组成:淫羊藿、女贞子、巴戟天等）。月经期用四物调冲汤（方药组成:牛膝、醋香附、川芎等）。经后期用多囊方（药物组成:皂角刺、鳖甲、青皮等）。3个月经周期为一个疗程，1个疗程后。显著促进患者排卵，卵巢功能明显改善。王芳等[21]治疗肾虚血瘀型PCOS患者，在经前期和经后期予以补肾养精汤（方药组成：熟地、仙灵脾、益母草等）。经间期和行经期予以活血汤（方药组成：熟地、川芎、红花等）。

3.1.4 针灸疗法

针灸在临床上也常用于PCOS的治疗。黄丽[22]随机选取60例PCOS患者，其中针刺治疗组选取关元、气海、归来（双）等为主穴，手三针、足三针、涌泉等为配穴。对照组予以克罗米芬口服。3个月经周期后，发现针刺组能够显著改善PCOS患者的BMI指数、月经状况及中医症候、能够有效减少卵泡数量、促进排卵。何渊[23]等治疗PCOS患者35例，采用电针联合温针灸的方式，有效33例，无效2例，总有效率94.29%。刘晓青等[24]通过用针刺联合温灸盒灸法，肾虚痰湿型PCOS患者血清相关性激素T值及雌二醇水平明显改善，疗效优于单纯针刺。孟延兵[25]等治疗脾肾阳虚型PCOS患者，针刺中脘、下脘、气海等腹穴，同时在神阙穴贴敷中药，并用艾灸。发现其可以降低脾肾阳虚型PCOS患者的体重指数、体重腰围比、黄体生成，改善月经状况，且无不良反应。

3.1.5 其他疗法

中医除了中药、针灸等常见的治疗手段，另有耳穴、穴位埋线等其他治疗手段，这些治疗方法疗效确切，同样运用于PCOS的治疗。董娟等[26]发现穴位埋线能够显著降低PCOS患者餐后胰岛素水平，改善内分泌状况。陈丹姗等[27]用雷火灸联合穴位埋线的治疗PCOS患者，总有效率为 73.3%。李妍等[28]内分泌、脾、胃、三焦、大肠、饥点和内生殖器，对青春期超重/肥胖PCOS患者进行耳穴贴压，连续治疗3个月后，患者体质量及BMI降低，内分泌异常得到改善。

3.2 多囊卵巢综合征的实验研究

近年来，中药复方、中药单体、针灸以及其他中医治疗手段治疗PCOS的实验研究不断的推进，取得了不错的成就。现根据不同的治疗方法分类，对其整理如下。

3.2.1 中药复方

刘卫红等[29]发现祛痰化瘀方能够显著降低PCOS模型大鼠的血清T、LH、FSH水平及大鼠卵泡模细胞及间质细胞中TGF-β1的表达, 恢复大鼠的情动周期，促进其包膜增厚及卵巢恢复正常。金冬梅等[30]发现加味启宫丸可降低小鼠体质量、血清LH，升高其血清FSH，使肥胖型模型小鼠的卵巢组织形态得到明显改善。侯晶艳等[31]观察发现加味蒌石汤(方药组成：石斛、瓜蒌仁、丹参等)可以有效改善肾阴虚PCOS模型小鼠的血清性激素，使LH、T、FS下降, E2、FSH、ACT升高，同时使cAMP/cGMP降低，肾阴虚状况得到改善，卵泡发育。张伟卿等[32]发现补肾调经方（方药组成：当归、黄精、川楝子等）能够调控PCOS模型大鼠的TGF-β1/Smad信号通路，通过使TGF-β1、Smad3和Smad4的表达上调，Smad7的表达下调来达到促排卵，改善卵巢形态的目的。刘音吟等[33]发现泰山磐石散能升高PCOS模型大鼠的血清P, 降低E2/P水平,改善其比例失衡的问题，同时使子宫内膜PR、ICAM-1表达上调，改善卵巢功能及子宫内膜容受性，提高妊娠率。

3.2.2 中药单体

近年来，越来越多的中药单体被发现，大量的实验被用来研究其对PCOS的作用机制。最常见的有黄酮类（如菟丝子总黄酮、杜仲总黄酮等）、黄连素（盐酸小檗碱），张跃辉等[34]研究了黄连素对痰湿型PCOS模型大鼠的影响及机制，发现黄连素通过影响大鼠的CYP19a1基因、Glut4基因、CYP17a1基因表达，改善其生殖障碍问题。茯苓酸（PA）是茯苓的主要成分之一，符贤佩[35]研究发现茯苓酸可以从三方面对PCOS产生影响，一是致病机理，PA可以缓解IR，降低IL-6和TNF-α的水平，抑制炎症的产生。二是信号通路，PA对典型的PCOS的胰岛素抵抗通路MAPK、Akt信号通路有很强的作用。三是基因组学，CYP17A1、FSHR和HSD11B2是引起PCOS的关键基因，而PA能够预测这些靶点。闫晓丽[36]研究发现，菟丝子总黄酮对PCOS发挥治疗作用的机制有四点，一是通过降低LH、LH/FSH、PRL，升高血清中的FSH、P，降低T，改善T、E2比列失衡等内分泌紊乱状况。二是降低INS、LDL，升高HDL-C，改善代谢问题。三是改善模型大鼠的胰岛组织形态，缩小胰岛体积；改善肾上腺组织形态，减少雄激素分泌。四是下调下丘脑GnRH、AR和卵巢AR、IGF-1、Bax及TNF-α上调垂体GnRH-R、AR及卵巢Bcl-2, 达到调节H-P-O轴的作用。雷娜等[37]发现杜仲总黄酮可以有效降低PCOS模型大鼠血清GnRH、LH、T、PRL、INS、17α-OHP 水平 , 升高其血清 FSH、E2、P 水平。

3.2.3 针灸疗法

黄金等[38]选取PCOS模型大鼠的双侧“三阴交”和“太冲”穴，治疗14天后发现大鼠的血清中的T、LH、AMH水平降低，PI3K和AKT水平升高，卵巢组织形态发生改变，卵巢囊性扩张情况得到改善，有优势卵泡发育。匡洪影等[39]发现电针可以通过调节PCOS模型大鼠的瘦素、脂联素以及Nr4a2和Nr4a3来发挥作用，以达到影响PCOS患者生殖的目的。徐鸽等[40]发现电针PCOS模型大鼠的“三阴交”“关元”“足三里”或同时电针这三个穴位都可以改善促性腺激素受体，使生长期卵泡数量减少，促进卵泡生长发育，降低大鼠血清LH、LH/FSH，上调FSH.但不同的穴位作用具有差异性。余小乔等[41]发现电针能够增加PCOS模型大鼠卵巢中TSP-1阳性表达，减少促血管生成因子的产生，抑制卵巢间质微血管增生，从而改善卵巢组织形态。尹萍等[42]发现电针可以降低IR型PCOS模型大鼠的体质量和血清T水平，对IR有一定的作用。

3.2.4 其他疗法

陈恺文等[43]发现穴位埋线通过调节PCOS模型大鼠的子宫内膜组织中GLUT-4、IRS-2蛋白的表达，改善大鼠的IR和血清性激素紊乱状况。林莺[44]发现：穴位埋线能够下调PCOS-IR模型大鼠卵巢LHR和P450c17αmRNA，上调miR-125b, 通过使大鼠的ERK1、ERK2表达降低，改善其MAPK/ERK的异常信号通路，来改善大鼠内分泌紊乱，减轻PCOSIR大鼠的胰岛素抵抗，促进排卵和优势卵泡的形成。

4 结语

多囊卵巢综合征作为一种常见的妇科内分泌疾病，中医治疗手段多样，根据证型辨证治疗，中成药等内治法，针刺，灸法，穴位敷贴，耳穴等外治法以及内服外治联合的治疗方案。与西医的治疗手段相比较，具有安全有效、不良反应少、操作简单、创伤小等优势。但中医很多治疗手段的治疗机制尚不明确，疗效差异大等问题，需要我们借助现代医学的手段对其不断进行深入研究，以期更好的服务于临床，中药单体的出现就是中医药借助西医的手段使两者实现共赢的重要体现。并且我们需要认识到，中医治疗的很多机制尚不明确，缺少有力的数据支持，需要更多的临床数据。