前哨淋巴结活检在宫颈癌中应用及争议

2021-12-06黎园马利国

世界最新医学信息文摘 2021年53期

黎园，马利国

(暨南大学第二临床医学院深圳市人民医院妇科，广东深圳 518000)

0 引言

2018年全球宫颈癌发患者数57万，死亡率31.1万，发病率几死亡率在女性癌症中排第四，成为影响中年妇女健康的主要问题，尤其是在发展落后的国家及地区[1]。根据FIGO临床实践指南，早期宫颈癌(ⅠA2-ⅡA2)的标准手术方案是根治性全子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术（systematic pelvic lymph node dissection，PLND），部分患者还应行腹主动脉旁淋巴结清扫。有研究证实早期宫颈癌淋巴结转移其发生率为10%-30%[2-3]，意味着70%以上无淋巴结转移患者经历了不必要的PLND，并且给患者带来了一定的手术相关风险及并发症，如手术时间更长，神经、血管或输尿管损伤，下肢淋巴水肿、淋巴囊肿等。有研究证实[4]，盆腔淋巴结阳性患者5年生存率从88%-92%下降至55%-64%。盆腔淋巴结状态是影响患者预后的独立危险因素之一[5]。淋巴结转移在2018年FIGO指南[6]中被归为ⅢC期，包括ⅢC1（盆腔淋巴结）和ⅢC2（主动脉旁淋巴结）分为R（影像学）和P（病理学），影像学和病理学可对分期进行补充。但术前影像学评估淋巴价值有限，不能替代淋巴结组织学。冯彪等[7]的研究显示，CT诊断宫颈癌淋巴结转移的特异性、敏感性、准确度分别为71.4%、86.9%、78.9%。一项Meta分析[8]显示MRI预测早期宫颈癌淋巴结转移的特异性、灵敏性分别是84%、86%。另研究报道[9-10]，18F-FDG PET/CT对术前宫颈癌淋巴结转移检测的特异性为88.0%、敏感性为77.8%和准确度为83.7%。各种数据均表明PET在评估宫颈癌淋巴结状态方面的临床价值高于CT及MRI，但因其成本高，同时存在一定的假阳性及假阴性率，限制了其在临床实践中的应用。因此研究者们积极寻找一种降低相关并发症但又不降低甚至更精确的评估淋巴结的方法，前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）就是基于这个目的。前哨淋巴结是指肿瘤淋巴结转移的第一站，能代表局部和区域淋巴结状态，SLNB的目的是在保留剩余淋巴结的同时行选择性活检。ESGO[11]及NCCN[12]指南均指出早期宫颈癌可进行SLNB，后者甚至接受SLNB作为IA期宫颈癌的首选方法，且不进行PLND。越来越多文献报道SLNB有高的检测率和敏感度，表明其可行并推荐SLN未来可替代PLND，但既往无仅进行SLNB作为评估肿瘤安全性的研究，且该技术许多方面目前在国内外尚未标准化，SLNB单独在宫颈癌中使用时机尚未成熟。目前欧洲有两项（SENTIX; SENTICOL）正在进行的仅做SLNB的前瞻性研究。

1 适应证

从2014年起NCCN即推荐在宫颈癌ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润（ LVSI，lymphovascular space invasion）、Ⅰ A2期、ⅠB1期和ⅠB2 期患者中行SLNB，并且认为肿瘤直径＜2cm检测率和敏感度较高。欧洲妇科肿瘤指南认为早期患者SLNB联合PLND优于单独的PLND。2018年FIGO[6]认为在早期宫颈癌患者中，SLN有一定意义，但同时提出如存在 LVSI，建议直接行盆腔淋巴结清扫。宫颈癌ⅠA期患者淋巴结转移率低，预后往往较好，行PLND的目的是为了手术分期，明确是否需要进步步补充治疗，而不是真正的切除淋巴结，可在规范化的SLNB方法统一后积极实施。

2 示踪剂和方法

2.1 目前常用的示踪剂有3种

（1）蓝染料：最早的宫颈癌SLNB技术仅使用蓝染料（如异硫蓝、亚甲蓝、专利蓝）[13]；（2）放射性物质：锝 99最常用；（3）荧光试剂：吲哚箐绿（ICG）。

2.2 所有示踪剂最常使用的2种注射方法

（1）宫颈黏膜下层四个象限注射；（2）宫颈3、9点钟方向深浅联合注射。

锝99和染色剂联合示踪是NCCN指南推荐的双侧显影率及敏感度最高的方法。RUSCITO[14]等一项Meta分析表明在宫颈癌及子宫内膜癌中，ICG与蓝染料和锝99联合示踪总检出率和双侧检出率无差异。JEWELL[15]等报道的227例使用ICG，总体及双侧检出率分别为95%、79%。BUDA[16]等发布的从欧洲获得的使用ICG及联合示踪的144例患者数据，前者总检出率为100%，后者总检出率为96%，双侧检出率分别为98.5%、76.3%。同时还表明在肿瘤直径＜2cm时两者检出率无差异，但在肿瘤直径≥2cm时，ICG检出率优于联合。综上所述，荧光剂作为示踪剂有好的应用前景。

3 未解决的问题

尽管SLNB有很大的诊断优势，但许多方面还没有足够的标准化，而且还不能推荐在早期宫颈癌患者中单独使用。主要争议如下。

术中冰冻切片广泛用于评估SLN，但研究表明其评估SLN状态敏感度有限，尤其是在发现肿瘤微转移（micrometastases，MIC）及直径较小的宏观转移（macrometastasis，MAC）时。病理超分期指进行连续切片和免疫组化检查，是SLN至关重要的环节。病理超分期能发现直径＜2mm的转移灶。2017年[17]研究表明SLNB评估盆腔淋巴结状态比PLND更准确，这是对SLN进行病理超分期的结果。在已有最大的回顾性研究中[18]，645例患者中使用病理超分期对SLN以外的PLN检测，23例（3.6%）淋巴结转移的患者，在SLN中仅发现了MIC及ITC（isolated tumour cells，ITCs），这些没有被判断为假阴性，就是因为使用了病理超分期。如果不进行病理超分期，并假设常规病理能发现所有MAC，但未发现MIC及ITCs，敏感度下降至80%；常规SLNB漏诊率6.4%，这些患者不会接受辅助放化疗，使得单独使用SLNB不可靠且不安全。尽管大量证据均表明病理超分期的重要性，但目前临床中使用很少，因为目前国内外尚无统一的标准方法，并且需耗费大量时间及资金。

MIC及ITC对宫颈癌患者整体预后的意义尚不明确。CIBULA[19]等研究中，SLNB之后再进行PLND，对所有SLN使用病理超分期，得出MAC及MIC患者总体生存率显著下降，而ITC无影响，认为MIC是总体生存率的独立危险因素（HR6.86，P=0.002）。巴西一项回顾性研究[20]证明MIC是肿瘤复发的重要预后因素（OR11.73，P=0.017），这些患者应该接受辅助放化疗。而WALDSCHMIDT等[21]认为MIC不作为影响预后的不良因素。SENTICOL1[22]和2[23]研究中表明，低体积转移（MIC和ITC）不影响患者生存期。目前此类研究均是回顾性的，即对阴性的PLN进行二次病理超分期检测。

SLNB与PLND治疗价值对比无前瞻性相关研究。美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）在2020年对上述SENTICOL研究进行分析[24]，比较256例SLN阴性患者双侧SLNB和PLND预后结果，中位随访时间47个月，两者无进展生存期无显著差异。因此，有理由认同在使用标准的病理超分期进行SLNB活检的前提条件下，双侧SLNB有机会完全取代PLND。正在进行的两项前瞻性研究有望比较两种方法的预后，预计在5年内有结果。

由于宫颈是中线结构，且特殊的解剖位置，当前研究发现了不同的宫颈癌淋巴结引流途径，原因尚无法解释，可能与解剖变异、肿瘤大小、示踪剂选择、注射方法等有关。因此SLN能完全预测其他盆腔淋巴结的状态吗？在非SLN（盆腔其他淋巴结）中MIC存在的可能性未知，因为当前大多数研究中SLNB在PLND之前进行，且仅SLNB使用病理超分期方法，在比较SLN和非SLN时病理方法不同，尽管SLNB都用病理超分期，但不同研究的方法也不相同。如前所述，目前国内外无统一的病理超分期方法。目前仅有5项研究对SLN和非SLN均使用病理超分期，2016年最新一项研究中[25]没有发现假阴性，但最早的2004年一项研究中[26]，26例患者中有3例假阴性，说明阴性SLN预测PLN状态准确性有待进一步研究。可以明确的是，当对PLN进行病理超分期时，SLN的MIC与PLN的MAC及MIC有关。