前列腺癌的早期筛查研究进展

高寒，闫九松，徐光勇

（重庆医科大学附属第二医院，重庆 400000 ）

0 引言

前列腺癌在每年中国老年男性中发病率较高，2015年中国恶性肿瘤流行情况分析报告结果显示[1]，前列腺癌的发病率位于中国男性第6位。前列腺癌的早期诊断关系到疾病的预后，所以前列腺癌的早期筛查得到了越来越多的探索与开发。在中国，前列腺癌的早期诊断筛查主要还是依靠经肛门前列腺指检以及检查血清中前列腺特异性抗原（prostate specific antigen, PSA）检测可疑病例。前列腺活检依旧是现在诊断前列腺癌的金标准[2]，通过前列腺影像检查定位可疑病灶进行前列腺穿刺活检。前列腺可疑病灶的穿刺活检目前主要有超声引导下的系统穿刺及磁共振引导下的靶向穿刺。虽然目前前列腺穿刺活检有多种不同方式，但前列腺穿刺活检终究是一种侵入性操作，且临床上为了避免前列腺癌的漏诊，出现了许多不必要的穿刺，浪费了宝贵的医疗资源，同时前列腺穿刺可能引起一些如尿潴留，血尿，感染和疼痛等并发症[3]。因此越来越多的资源会投入到前列腺癌早期无创筛查的研究中。故本文将回顾国内外文献从三方面叙述前列腺癌的早期筛查，主要包括血液筛查、尿液筛查及影像学筛查进行综述。

1 血液筛查

1.1 前列腺特异性抗原（PSA）及其衍生物

PSA是目前使用最广泛的前列腺癌筛查工具[4]。正常的前列腺导管系统周围存在着一种血-上皮屏障，避免了前列腺上皮产生的PSA直接进入血液之中，从而维持了血液中PSA的低浓度，当前列腺发生增生、炎症、癌变等会导致其发生破坏，使得血液中的可测量PSA水平增加。因此，PSA并不能够成为前列腺癌的特异性指标。但PSA的出现，使前列腺癌的死亡率得到了明显的下降，极大地推动了前列腺癌的早期筛查[5]。目前，PSA衍生物主要包括血清PSA前体（pro-PSA）、p2PSA、fPSA、cPSA等。随着PSA及其衍生物发展而成的前列腺健康指数（PHI），4K评分（4KScore）等综合评判标准的应用，也大大提高前列腺癌的检出率。

PSA比值（%fPSA）是指血清游离PSA（Free PSA, fPSA）与总PSA（Total PSA, tPSA）的比值。在正常细胞中，分泌型上皮细胞分泌PSA前体（proPSA），该前体在激肽释放酶-2（human kallikrein 2, hK2）的作用下，裂解成为有活性的PSA，一部分被释放到血液中与α1-抗糜蛋白酶（alpha1-antichymotrypsin: ACT，结合物为PSA-ACT或者cPSA）和α-2巨球蛋白（结合物为AMG-PSA，不能检测，因其抗原决定簇被掩蔽）结合。另一部分被部分水解成为失活的PSA，释放到血清中成为fPSA。cPSA和fPSA合称为总PSA。fPSA浓度与PCa的发生率呈负相关。国内研究表明[6]，f/t PSA的最佳切点值为0.16，在血清tPSA处于10-100ug/L时，f/t PSA诊断效能显著提高，从而降低不必要的前列腺穿刺。但是，由于fPSA相对不稳定，fPSA的百分比显示出较大的分析变异性[7]。有研究表明[8]，cPSA对于前列腺癌的鉴别相比fPSA有明显优势，这是因为cPSA在前列腺癌中有明显升高，且受前列腺按摩等前列腺操作的影响较小。

PSA密度（PSA density, PSAD）是指tPSA与前列腺体积的比值。因前列腺增生患者也可有血清PSA升高，用PSAD可有助于灰区前列腺癌的诊断[9]。PSAD值越高，前列腺癌的可能性越大，目前广泛认为PSAD最佳切点值为0.15 ng/mL/cc[10]。Feng等研究报道[11]，PSAD检测对前列腺癌的敏感性为73%，特异性为64%。现越来越多报道不建议将PSAD作为前列腺癌筛查的单独指标，需要与其他筛查方法联合进行综合评估[12]。

PSA速率（PSA Velocity, PSAV）是指在单位时间内PSA的增长值，通常使用2年内至少3次血清PSA变化用于计算PSA值得年增加值。Loeb等研究报道[13]，PSA持续升高表明前列腺癌，尤其是高级别前列腺癌的风险显着增加。他们将PSAV风险计数确定为PSAV测量次数＞0.4 ng/mL /年，与风险计数＜= 1的男性相比，两次PSAV测量值＞0.4 ng/mL /年的男性（风险计数2）的前列腺癌风险增加了8倍。因此PSAV风险计数可能有助于减少不必要的活检和诊断前列腺癌。虽然使用PSAV可以增强前列腺癌筛查的特异性和敏感性[14]，但其时间跨度大，仍不建议作为前列腺癌筛查的单独指标。

1.2 4K评分（4Kscore）

4Kscore测试是将血液中的tPSA、fPSA、完整PSA（intact PSA, iPSA）和hK2四种不同标志物的测试结果与患者年龄、直肠指检结果（结节与无结节）和先前活检结果（是或否）的临床信息结合起来的一种算法，该算法是计算单个患者患高级别前列腺癌（定义为格里森评分≥7）的风险百分比。目前部分学者认为用于区分是否患有高级别前列腺癌的患者的4Kscore阈值是可变的[15]，有研究建议将4Kscore的临床决策的临界点定位7%[16]，这需要更大的样本量去深入研究。但4k score能够提高前列腺癌筛查的准确性，减少不必要的前列腺活检得到了广泛认可。

1.3 前列腺健康指数（prostate health index, PHI）

前列腺健康指数计算公式为 phi =（p2PSA/fPSA ) *√PSA ）。其中p2PSA是pro-PSA的同工型，正常情况下pro-PSA在hK2的催化裂解下成为具有活性的PSA。在癌变的上皮细胞中，还会存在另外两种催化裂解，切割余下的两个多余残基成为p2PSA。目前有研究证明它是检测前列腺癌的最佳生物标志物，尤其是患者PSA 处于灰区时（4-10ng/mL）。p2PSA/fPSA（%p2PSA）及PHI相比血清PSA检测对前列腺癌筛查有更好的效能[17]。据研究报道证明[18]，当PHI的切点值设定在24时，它对侵袭性PCa具有 95%的敏感性，有效地避免了不必要的穿刺活检。另一项研究显示[19]，前列腺癌患者的p2PSA/fPSA和PHI值显著高于正常人群。

1.4 斯德哥尔摩3模型（The Stockholm 3 model, STHLM3）

STHLM3模 型 是Henrik Gr nberg发 表 在《Lancet Oncol》的前瞻性研究[20]，此模型纳入了包括PSA、fPSA、iPSA、hK2、β-微精液蛋白基因（MSMB）、巨噬细胞抑制因子-1（MIC1）血浆蛋白生物标志物，232-单核苷酸多态（232 SNP）和临床变量（年龄、病史、家族史、前列腺穿刺史、前列腺检查）。通过一定的算法来进行前列腺癌预测，该试验结果显示，STHLM3模型比单纯PSA筛查能更好地检测出高级别（Gleason评分≥7分）前列腺癌。在50-69岁的患者，与单纯PSA筛查相比，STHLM3模型检测可以将活检总数降低32%，可将良性活检数降低44%。

2 尿液筛查

2.1 尿 PSA（uPSA）

血清cPSA由于其分子量较大，无法经肾小球过滤，从而由肝脏代谢。但fPSA分子量小，可通过肾小球代谢，故可测定尿液中的PSA浓度进行前列腺癌筛查。在早期的研究显示[21]，相比单独使用尿PSA或血清PSA筛查前列腺癌，血清/尿PSA具有更高的特异性。另一项研究表明[22]，当 tPSA为2.5-10.0 ng/mL时，uPSA/tPSA越低，前列腺癌可能性越大，当 uPSA＞150ng/mL时，前列腺癌可能性越小。目前临床上少有单独使用uPSA进行前列腺癌筛查。

2.2 PCA3试验

PCA3是一种非编码信使核糖核酸（mRNA）片段。在进行PCA3尿样采集前，需进行经直肠前列腺按摩，这样能够使细胞剥落到尿液中。已显示在大于 90%的前列腺癌患者中升高，但在正常前列腺或良性前列腺增生患者中并未显着升高[23]。目前PCA3尿液水平已成功用作PCa诊断生物标志物，在Deras等人的研究显示，PCA3不受年龄，前列腺体积或其他前列腺操作的影响[24]。目前可以确定血清PSA水平受到前列腺增生，年龄，前列腺操作及药物5α-还原酶抑制剂等的影响，而初步数据表明PCA3可能不受这些因素的影响。故PCA3具有比较好的前景，但仍需更多的研究去支持此结论。

3 影像学筛查

3.1 经直肠超声检查（Transrectal Ultrasound, TRUS）

TRUS因其便捷、快速、费用较低等优点被认为是前列腺癌筛查的首选影像学检查。有研究报道显示，TRUS在诊断前列腺癌上有着不错的准确性[25]，但相较于磁共振（Magnetic Resonance Imaging, MRI），其筛查效能表现出了不足。经改良后的经直肠实时应变弹性成像（real- time strain elastography,RTE）对诊断前列腺癌的准确性有所提高，根据研究显示[26]，RTE的敏感性和特异性分别为89.29%和56.25%，对于高级别前列腺癌，采用RTE的癌症检出率更高。尽管RTE特异性较差，但RTE可以作为TRUS的有效辅助，用于指导活检和提高前列腺癌的检出率。目前，TRUS作用不仅仅局限于诊断，它被广泛运用于多核心前列腺穿刺活检以及前列腺MRITRUS融合活检，其临床价值被得到广泛认可。

3.2 多参数磁共振（Multiparameter Magnetic Resonance Imaging, mpMRI）

多参数MRI是一种将解剖学MR成像与多个具有功能性MRI序列相组合，它已成为检测和分期前列腺癌的通用工具。多参数MRI早前的作用仅限于前列腺癌不同时期的分期，但由于先进的成像技术，其作用已扩展到临床实践的各个阶段，包括肿瘤检测，主动监测期间的疾病监测和患者随访的连续成像[27]。同时，随着数据生成速度的增长和成像数据量的增加，迫切需要将计算机化方法用于处理mpMRI数据并提取有用的信息。因此，使用放射学对成像数据进行定量分析已成为一种新兴的范例。随着2014年北美放射学年会上发布的第二版PI-RADS (PI-RADS V2)，使得前列腺MRI成像得到了标准化、规范化的采集，解释，报告以及最终性能[28]。通过高分辨核磁上的T2WI、DWI、ADC及DCE图像，将前列腺病灶进行标准化的评分。由于PI-RADS v2具有明确的前列腺活检参考标准，这使得在使用PI-RADS进行前列腺癌的预测评估中，不同的放射线医师之间具有良好的前列腺MRI解释重现性[29]。随着更多大数据的研究，前列腺MRI将会在临床上发挥更大的作用。

3.3 正电子发射计算机断层显像/电子计算机X线断层扫描技术(positron emission tomography/Computed Tomography, PET/CT)

前列腺癌最常见与骨骼及淋巴转移。研究表明[30]，有超过80%的晚期前列腺癌患者有骨转移，而评估前列腺癌是否存在骨转移的方法是使用99mTc亚甲基二磷酸盐(MDP)骨显像，通常称之为核医学全身骨扫描。随着前列腺特异性膜抗原（PSMA）发现在前列腺癌组织中高表达，它被研究用于对前列腺癌的前列腺跨膜上皮抗原（STEAP）进行成像的示踪剂，作为检测前列腺癌的有用分子成像靶标。已有研究表明PSMA PET/CT在前列腺癌全程的所有阶段均起作用[31]，表现出在前列腺癌诊断方面极大的潜力。

4 总结与展望

综上所述，随着前列腺癌的患病率在我国逐年升高，前列腺癌的早期筛查诊断变得越来越迫切。发展前列腺癌早期筛查诊断有益于患者疾病的早期治疗，是降低其病死率的重要手段。随着我国经济及科技水平的不断进步，前列腺癌的早期筛查也应不断改善，不能仅仅局限于经典的血清PSA筛查。我们应当进行更加深入的研究，不断探索并勇于创新，设计出更符合我国国情的前列腺癌早期筛查方法，提升我国前列腺癌筛查的准确率及改善前列腺穿刺活检的检出率，尽可能降低前列腺穿刺活检的阴性率，减轻患者痛苦的同时也能避免宝贵的医疗资源浪费，更好造福社会。