胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征的相关论述

2021-12-06王净曾莉刘小古

世界最新医学信息文摘 2021年53期

王净，曾莉，刘小古

（1.贵州中医药大学研究生院，贵州贵阳 550001；2.贵州中医药大学第二附属医院妇科，贵州贵阳 550001）

0 引言

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女中最常见的内分泌失调，影响了19至45岁的中国妇女中的5.6%（Legro等，2013；Li等，2013）。其临床表现包括慢性无排卵和雄激素过多, 皮肤症状包括多毛症和痤疮。多囊卵巢综合征也被认为是一种代谢性疾病（Azziz等，2011）。在PCOS病例中，有50%至70%伴随有胰岛素抵抗（鹿特丹ESHRE/ASRM赞助的PCOS共识研讨会小组，2004年）。胰岛素抵抗是心血管疾病的独立危险因素，可以进一步发展为许多代谢异常例如糖尿病、血脂异常、代谢综合征（MetS）和睡眠呼吸暂停。作为常见的代谢功能障碍之一，在长期PCOS管理的女性中应考虑胰岛素抵抗的诊断[1]。

1 胰岛素抵抗机制

众所周知，相当一部分多囊卵巢综合征妇女有肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗以及异常葡萄糖稳态（空腹血糖受损、糖耐量受损、2型糖尿病）[2-3]。多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的发病机制包括垂体促性腺激素分泌异常、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体过度刺激、17a羟化酶（一种调节17-羟基孕酮转化为雄烯二酮的酶）活性过高，以及胰岛素样生长因子活性氧（ROS）的能力增加而结合蛋白1（IGF-BP1）合成减少[4-6]。在多囊卵巢综合征中，摄入饱和脂肪能够产生促进氧化应激和炎症，因为它能增加外周单核细胞中细胞因子-3（SOCS-3）的表达抑制因子[7-8]。肿瘤坏死因子（TNFα）是一种已知的胰岛素抵抗介质，脂质诱导其循环水平的增加；ROS生成后TNFα表达的增加上调了SOCS-3，而SOCS-3又截断了胰岛素信号以促进葡萄糖转运。因此，饱和脂肪摄入引发的氧化剂促炎状态可能是PCOS胰岛素抵抗的重要因素[9-10]。

2 胰岛素抵抗的衡量指标

胰岛素抵抗（IR）是指生理上的异常包括胰岛β细胞功能减弱和外周组织对胰岛素敏感性降低等现象。1980年，Burghen等人首次提出IR与多囊卵巢综合征有关，1989年dunaif等人发现约20%的多囊卵巢综合征肥胖妇女患有IR[11-12]。有研究发现，在控制年龄、BMI、空腹血糖和胰岛素水平时，PCOS受试者的胰岛素抵抗强度增加，当与受试者的BMI相匹配时也证实了这一发现；然而，在瘦弱的受试者中，这种胰岛素抵抗的幅度是温和的，在BMI大于30kg/m2的受试者中，体内多余脂肪的量是胰岛素抵抗的主要预测因子，如果不考虑高雄激素血症引起的变化，足以使PCOS受试者发生代谢异常的风险增加[13]。

目前，有多种方法可用于诊断IR，包括稳态模型评估（HOMA）方法、空腹胰岛素水平、定量胰岛素敏感性检查指数和高胰岛素血症正常血糖钳夹，其中高胰岛素正常血糖钳（HEc）是黄金标准[14-15]，然而，由于手术的高成本和复杂性，其在临床实践中的使用受到限制。已经证明，空腹胰岛素（IR的评估指标）只能应用于非糖尿病组[16]。稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)与HEc有良好的关联，适用于糖尿病患者和非糖尿病患者。但是，HOMA-IR的值是根据空腹动态平衡数据计算得出的，它不能真正反映体内胰岛素的动态过程[17-18]。目前有许多方法可用于IR的临床诊断，但对于PCOS患者IR的准确、有效的诊断还没有一种兼容的方法。HOMA-IR因其简便性和临床适用性而被用于评价PCOS患者的IR。然而，HOMA-IR水平在不同人群、不同种族和年龄组的患者之间存在显著差异。到目前为止，世界上还没有统一的标准方法来测量HOMA-IR的临界值。根据一项中国糖尿病预防合作研究，临界值为2.69[19]。PCOS中的胰岛素抵抗问题看起来很明显，当从理论概念转变为临床应用时，确实存在很大问题；在应用任何替代胰岛素抵抗指数时必须格外谨慎，必须指出的是，没有胰岛素抵抗指数的最佳临界点的普遍共识。首先，任何临界点都应与特定的研究人群有关，因为已经报道了明显的种族差异[20]。其次，针对特定的方法（例如，HOMA-IR），一些作者使用第90个百分位来定义胰岛素抵抗[21-22]，而一些作者则建议使用第75百分位[23-24]，例如，克拉科夫（波兰）的人口HOMA-IR临界点可为2.5[25]或2.29[26]，甚至2.1[27]。因此，在没有明确参考特定研究人群的特征的情况下任意应用预定义的临界点，并且在缺乏该人群的真实规范数据的情况下，确实存在问题，并且显然不能被证实具有科学合理性。最近，一些作者提出了在评估胰岛素抵抗的替代方法中缺乏标准化参考值[28]。有研究者发现基于评估口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间葡萄糖和胰岛素浓度的方法，由空腹血糖和胰岛素值得出的HOMA指数与Belfiore指数之间的关联相对较弱，患有PCOS的女性的胰岛素抵抗（Belfiore）指数表明，胰岛素抵抗病例多于HOMA-IR。因此，在PCOS患者中检测胰岛素抵抗与方法高度相关，与胰岛素抵抗指数（IRI）相比，HOMA-IR检测的病例更为严重[29]。广东省妇女儿童医院共招募218例多囊卵巢综合征患者[30]，其中，84例HOMA-IR≥2.69的患者被纳入PCOS-IR组，134名HOMA-IR＜2.69的患者被纳入PCOS-NIR组。PCOS-IR组和PCOS-NIR组的BMI、腰围（WC）和腰臀比（WHR）在统计学上存在显著差异（P＜0.001）。生化结果显示，PCOS-IR组甘油三酯（TG）、胆固醇（TCH）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹血糖（FPG）和尿酸（UA）水平显著高于 PCOS-IR组（P＜0.01）。PCOS-IR组的 3h血糖（3hBG）水平也较高（Z=-2.70，P=0.007）。两组间高密度脂蛋白（HDL）、1-h血糖（1hBG）和2-h血糖（2hBG）水平差异无统计学意义（P＞0.05）。

最近有研究表明，在中国人群中，腰臀身高比（WHTR）比其他肥胖指数（包括BMI、腰围和腰臀比（WHR））更能识别代谢危险因素（Guan等人，2016；Zen等人，2014；Zhou等人，2014）。在研究中，预测PCOS胰岛素抵抗的最佳WHTR临界值为0.49，接近使用WHTR预测腹部肥胖和心血管疾病的其他研究推荐的0.5临界值（Browning等人，2010；Bacopoulou等人，2015）；然而，Guan等人（2016）建议0.52作为指示代谢危险因素的最佳WHTR截止值。这种差异的一个可能的解释是受试者的研究人群、年龄或两者的差异。然而，我们的研究有几个局限性。首先，这项研究是一个横断面调查，需要进一步的队列研究；其次，研究人群是从中国的一个中心招募的；因此，多中心研究也是必需的，因此，WHTR是预测胰岛素抵抗最准确的人体测量指标。患有PCOS的女性，建议用WHTR临界值0.49来评估中国PCOS女性的胰岛素抵抗[1]。

3 胰岛素抵抗的饮食干预

Yujie Shang等人荟萃分析结果表明，控制血压的饮食方法（DASH）饮食可以减轻体重。在改善PCOS中的胰岛素敏感性方面更有效，这与之前在一般或2型糖尿患者群中进行的荟萃分析一致[31]。DASH饮食富含水果、蔬菜、全谷类、坚果、豆类、无脂/低脂乳制品，并且饱和脂肪、胆固醇、红色和加工肉类、精制谷物和甜食含量低。尽管碳水化合物的含量没有限制，但作为一种低血糖指数（GI）饮食，DASH饮食仍然有助于提高胰岛素敏感性和控制血糖。最近的研究表明，饮食中碳水化合物的类型比比例更重要。据报道，低胃肠道饮食可提高胰岛素敏感性和降低血糖，因为它们可增加饱腹感并减少低血糖症。DASH饮食模式的食物组合，例如水果，蔬菜，全谷类，坚果和豆类，是膳食纤维和微量营养素的丰富来源。高纤维饮食是IR需求的重要组成部分。多项研究表明，膳食纤维的消耗与空腹胰岛素（FINS），HOMA-IR和Matsuda胰岛素指数成反比，并有助于改善胰岛素和葡萄糖的响应[32]。最重要的是，由于DASH饮食缺乏热量限制，营养丰富且饱腹感强，人们易于坚持饮食，因此它可能为患有PCOS的女性提供短期和长期的健康益处[33]。

有研究还发现限制热量的饮食可能是减肥的最佳饮食方式，这表明长期减肥、代谢改善可能与饮食中的常量营养成分无关。最新的荟萃分析和临床试验还表明，能量限制越大，体重减轻越大，而不论限制来自何处（碳水化合物，蛋白质或脂肪）[34]。据报道，低热量饮食引起的体重减轻与脂肪量减少和体重得到保持有关；此外，限制卡路里的饮食可能会通过增强胰岛素敏感性，改善β细胞功能并降低葡萄糖和糖化血红蛋白（HbA1c）的升高水平而积极地控制血糖[35]。有研究表明，PCOS患者的饮食干预有益于IR和体重控制。DASH饮食和限制热量的饮食可能分别是降低IR和改善体重管理的最佳选择。此外，其效果与治疗过程有关。总体而言，饮食是一种有效，可接受和安全的干预措施，为不能耐受由二甲双胍引起的胃肠道不良反应的患者提供了选择[36]。

4 胰岛素抵抗的治疗

PCOS与高胰岛素血症和胰岛素抵抗及糖代谢紊乱有关,生活方式管理是一线治疗，加入二甲双胍可改善全身葡萄糖稳态和预防2型糖尿病，一部分人群对二甲双胍不敏感，而换用吡格咧酮二甲双胍[37-39]；PCOS患者的DASH饮食有是降低IR和改善体重管理的最佳选择[40]。在一项初步研究中显示，针刺结合手法和低频电刺激治疗了5周可以改善PCOS患者胰岛素抵抗女性的循环糖化血红蛋白（HbA1c）和胰岛素抵抗稳态模型评估[41]。耳穴穴位指压（AA）可作为多囊卵巢综合征妇女胰岛素抵抗的替代治疗方法，其对生理和心理都有好处。然而，AA对超重/肥胖多囊卵巢综合征IR的影响尚未得到证实[42]。现代研究表明，中药中含有多酚、生物碱和多糖等多种成分，可改善转基因疾病并对PCOS产生治疗作用。槲皮素是一种多酚，通过抑制肥胖相关细菌（例如Veillo-nella，Erysipelotrichaceae，芽孢杆菌和Eubacterium cylindroides）的生长，从而调节高脂饮食诱导的肥胖大鼠的肠道营养不良[43]。