巨噬细胞与老年慢性阻塞性肺疾病的相关性

仇小敏 肖广辉

近年来研究显示，COPD与肺部微生物组成受到干扰有关。肺部微环境中至少存在3种巨噬细胞，包括支气管巨噬细胞、间质巨噬细胞和肺泡巨噬细胞，其中肺泡巨噬细胞在肺组织中数量最多、功能最重要［1］。健康肺的表面是一个动态环境，来自口鼻的残渣和细微颗粒不断进入这一呼吸器官，而支气管的纤毛细胞能通过有节奏的运动，去除这些残渣和入侵的细菌，肺泡巨噬细胞也在时刻准备着摧毁这些不受欢迎的来客。

1 巨噬细胞的分型及抗炎作用

巨噬细胞作为机体重要的免疫细胞，几乎分布在人体内所有组织中，其具有异质性、多样性及强大的吞噬能力。巨噬细胞通过识别、杀伤病原体、清除机体损伤和衰老的细胞，参与炎症反应的发生发展和机体的免疫防御。此外，巨噬细胞还发挥抗原加工递呈的作用，启动特异性免疫应答。

巨噬细胞为了适应体内外微环境的变化，在不同疾病或同一疾病的不同状态下发挥不同的作用。成熟的巨噬细胞被诱导后产生表型、形态及功能的分化，这一现象被称为巨噬细胞的极化。在不同疾病状态下，多种信号通路分子可调控、激活巨噬细胞极化为不同的表型，分泌促炎、抗炎介质。巨噬细胞在不同微环境中可分化为不同的表型，其中较为常见的是经典活化的M1型与非经典活化的M2型。M1型巨噬细胞可分泌多种促炎细胞因子如IL⁃12、IL⁃6、IL⁃1、IL⁃23、IFN⁃γ和趋化因子，高表达诱导性一氧化氮合酶及活性氧中间产物，参与急性炎症反应，清除入侵的病原体，促进Th1型免疫应答，在炎症初期可促进炎症反应的发生并对侵入细胞的病原体起杀伤作用［2］。同时，过强的促炎反应也会导致机体正常组织的炎症损伤。巨噬细胞还可以在很多物质和信号的共同作用下被极化为具有抗炎、促愈合作用的M2型，同时这类抗炎性信号在与促炎性信号共存时亦可引起M2型极化。M2型巨噬细胞又称为替代活化巨噬细胞，可在IL⁃4、IL⁃13、集落刺激因子、前列腺素E2、他汀类药物及过氧化物酶增殖物激活受体等因素诱导下活化，主要分泌抗炎细胞因子及趋化因子，如IL⁃4、IL⁃10、IL⁃13及转化生长因子β（TGF⁃β）、趋化因子17（CCL17）、CCL18等，诱发Th2型免疫应答［3］，发挥抗炎、组织重塑、免疫防御功能，但其抗原提呈能力弱。细菌侵入机体后，巨噬细胞向M1型极化并释放大量的促炎介质杀死入侵的细菌，启动适应性免疫。如果巨噬细胞介导的炎症反应不能迅速控制感染，则会造成促炎机制与抗炎机制发展不平衡，从而诱发炎症风暴，导致严重的感染［4］。感染结束后，巨噬细胞可发生凋亡或极化为M2表型，保护宿主免受过度伤害、促进切口愈合［5］。

2 肺泡巨噬细胞的免疫防御功能

巨噬细胞约占肺内白细胞的95%，它通过促炎细胞因子的合成和释放参与各种感染和非感染性刺激后的肺损伤。当病原体侵入机体时，呼吸道黏膜表面黏液纤毛系统发挥第一道屏障保护作用，通过纤毛运动，将有害病原体清除。老年人的呼吸道黏膜屏障功能受损，纤毛清除能力减弱，当有害病原体不能被完全清除时，肺泡巨噬细胞参与机体固有免疫应答，即肺泡巨噬细胞通过表面模式识别受体并识别和加工外源性抗原（病原体），形成免疫炎症应答反应，清除病原体［6］。同时，肺泡巨噬细胞还可以将加工过的抗原以抗原肽⁃主要组织相容性复合体（MHC）分子复合物的形式呈递给CD4＋Th细胞、CD8＋细胞毒性T淋巴细胞等，分别通过免疫炎症反应和细胞毒性作用，将残余的有害抗原清除。

肺泡巨噬细胞还可以与上皮细胞直接或间接作用来限制炎症反应，参与机体免疫调节，对细胞碎片、无害抗原无应答，以维持肺部微环境的稳定。另外，肺泡巨噬细胞能表达IL⁃10受体，可溶性IL⁃10与其受体结合，触发JAK1信号转导和转录激活因子3（STAT3）途径，直接发送抑制信号，或者通过诱导细胞因子信号传导抑制因子3（SOCS3）的表达，抑制炎症因子的释放［7］。肺泡巨噬细胞还可以通过诱导miR⁃146b的表达，直接抑制Toll样受体（TLR4）信号转导途径［8］，抑制炎症因子的释放。

3 肺泡巨噬细胞在老年COPD免疫致病机制中的作用

病原微生物、香烟烟雾、环境污染是老年COPD发生发展的危险因素，当机体受到香烟烟雾或病原微生物的刺激时，可导致呼吸道黏膜纤毛细胞之间的紧密连接丧失、纤毛缩短、纤毛摆动减弱［9］，肺泡巨噬细胞吞噬功能降低［10］。相关研究证实，肺泡巨噬细胞的吞噬功能受损与疾病严重程度相关联［11］。老年COPD病人存在着免疫功能紊乱，同时因老年人本身肺结构老化，例如肺组织弹性降低、肺活量减小、残气量增加、气流阻力增大、气管分泌物不易排出、痰液贮留等因素，使COPD反复加重，而肺泡巨噬细胞在其免疫致病机制中起到重要作用。

COPD病人感染病原体后，肺泡巨噬细胞作为机体的免疫细胞，首先在气道壁和管腔内大量聚集，激活、释放炎症因子，介导蛋白酶／抗蛋白酶失衡，进而引起组织损伤和肺气肿形成［12］。在老年COPD病人的气道和肺实质的活组织检查中发现中性粒细胞的数量增加，其释放中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶（MMP），不仅可以破坏病原体，参与机体免疫防御，还可以通过蛋白酶⁃抗蛋白酶失衡机制，导致肺气肿［13］。革兰氏阴性杆菌菌体细胞壁的脂多糖（LPS）可以识别肺泡巨噬细胞表面的模式识别受体，如TLR、甘露糖受体等，通过多种途径激活肺泡巨噬细胞内的NF⁃κB，形成炎症反应放大，造成组织损伤［14］。香烟烟雾或其他刺激物可以激活肺泡巨噬细胞，通过释放趋化因子，如CCL2、CXCL8等，吸引大量的中性粒细胞及单核细胞浸润在肺组织周围。需要注意的是，随着年龄增长，肺泡巨噬细胞的趋化性、抗原提呈能力和吞噬作用减弱，出现M2型巨噬细胞极化现象，TLR信号通路及其功能受损，进而增加老年人对COPD的易感性［15］。

COPD的特征性改变是慢性气道炎症，参与的炎症细胞主要有中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等。当外源性病原体第一次进入机体后被抗原递呈细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）内吞，同时激活T淋巴细胞。肺泡巨噬细胞通过募集、调节同样是免疫细胞的T淋巴细胞参与COPD的免疫致病机制。IFN⁃γ刺激巨噬细胞和上皮细胞释放CXCL9、CXCL10和CXCL11，共同作用于T细胞上表达的趋化因子受体3，募集T淋巴细胞，进一步促进CD4＋Th1细胞、CD4＋Th2细胞、CD8＋T细胞等形成。老年COPD病人气道和肺实质中的CD8＋T细胞数量增加，并与气道阻塞程度密切相关。老年COPD病人的CD8＋T细胞通过分泌细胞毒性介质、Fas蛋白导致细胞死亡，造成肺组织损伤［16］。然而，CD8＋T细胞还会分泌Th1型细胞因子，例如IFN⁃γ，促进肺泡巨噬细胞继续募集T细胞，形成正反馈［17］，加重肺组织的损伤。

4 肺泡巨噬细胞参与氧化⁃抗氧化失衡的机制

吸烟和环境污染引起的氧化应激是COPD的主要发病机理。氧化⁃抗氧化失衡在老年COPD病人的发病过程中起着重要作用［18］。氧化⁃抗氧化失衡表现为氧化自由基清除异常，氧化应激主要由活性氧（ROS）引起，ROS（包括超氧自由基和过氧化氢）可损伤呼吸道上皮细胞的完整性。过氧化氢是氧化应激的重要标志物。正常情况下，过氧化氢在过氧化氢酶（Cat）、谷胱甘肽氧化物酶（Gpxs）的作用下，与过氧化还原酶6代谢为水和氧气，但在老年COPD病人体内，Cat和Gpxs水平下降，并且随着年龄的增加下降更为严重，致使过氧化氢进一步增加，促进了COPD的进展［19］。老年COPD病人吸入的香烟烟雾和其他细小颗粒会激活肺泡巨噬细胞释放氧化性产物，促使氧化应激反应的发生，肺泡巨噬细胞的吞噬功能下降亦与香烟烟雾引起的氧化应激反应密切相关。香烟烟雾的成分通过促进肥大细胞表达蛋白酶丝氨酸成员S31（Prss31）促使肺泡巨噬细胞的浸润，使其向M2型极化。香烟烟雾还可以诱导肺泡巨噬细胞自噬［20］。同时在老年COPD病人中，肺泡巨噬细胞释放内皮素⁃1（ET⁃1）、IL⁃6、单核细胞趋化蛋白⁃1（MCP⁃1／CCL2）等炎症因子，这些炎性因子可造成老年COPD的急性加重。目前关注较多的Nrf2⁃ARE通路是经典的抗氧化应激通路，通过激活Nrf2⁃ARE通路，可进一步增强肺部的抗氧化能力、改善肺泡巨噬细胞的吞噬功能、提升机体的免疫功能，对改善COPD的预后具有重要作用。

COPD是威胁老年人群健康的常见病，患病率、死亡率高，并发症加剧病人整体疾病的严重程度。而每一次急性加重均可能降低老年患病群体的肺功能，致使病情进展、恶化。如何预防COPD急性加重是许多医务工作者研究的课题。在老年COPD病人中，通过了解衰老、COPD、肺泡巨噬细胞三者之间的相互影响，揭开气道炎症、免疫衰老、氧化应激等在老年COPD中的特定机制，有助于探索老年COPD的发展进程，为制定以巨噬细胞为中心的治疗策略提供新的思路。