巨噬细胞与冠心病的相关性研究进展

罗彬 崔檬 王佳贺

1 简介

尽管近年来心血管疾病的诊断和治疗有了很大的进展，但我国心血管疾病的患病率仍处于持续上升阶段，心血管疾病死亡占城乡居民总死亡原因的首位［1］。在全球范围内，心血管疾病每年可导致近1790万人死亡，其中80%死于CHD［2］。动脉粥样硬化（AS）是一种以内膜增厚和斑块形成为特征的局灶性血管疾病，目前，AS被确定与代谢紊乱相关，是胆固醇和富含甘油三酯的载脂蛋白B在动脉壁内膜层异常积聚的结果，同时也是动脉壁的慢性炎症过程。巨噬细胞是AS斑块中的主要免疫细胞，被认为在免疫反应和AS的进展中起着核心作用［3⁃4］。巨噬细胞大多来源于血液循环中的单核细胞，其与内皮细胞结合并迁移到动脉壁的内膜下［5］。相关研究证实，当单核细胞与内皮细胞的附着受到干扰时，AS的形成也会受到抑制［6⁃7］。进入到内膜下的巨噬细胞吞噬了富含胆固醇的低密度脂蛋白颗粒形成泡沫细胞，促进AS的进展。巨噬细胞一方面能通过调节胶原蛋白的产生来影响斑块的稳定性，另一方面能产生参与斑块破裂的蛋白酶，如基质金属蛋白酶。晚期泡沫细胞坏死，坏死核心形成，斑块不稳定以及斑块破裂将引发一系列心血管事件。

巨噬细胞可由环境刺激分化为作用不同的表型，一种是经典活化型，即M1型，主要起到促AS作用；另外一种是交替活化型，即M2型，主要起抗炎作用［8］。本文对巨噬细胞参与AS形成与发展过程进行概括，通过分析不同分化表型的巨噬细胞对AS的影响总结靶向巨噬细胞治疗CHD的新思路。

2 巨噬细胞参与AS的形成与发展

2.1 单核细胞附着于内皮细胞 AS形成过程中的一个起始因素是单核细胞进入内皮下层，随后分化为巨噬细胞。当血管炎症或高脂血症引起单核细胞增多时，将促进单核细胞募集到病变部位。单核细胞与内皮细胞的黏附是AS的启动因素，这一过程涉及复杂的信号通路，其中最重要的通路是P⁃选择素糖蛋白配体⁃1（PSGL⁃1）和选择素之间的相互作用［9］。单核细胞和白细胞表面的PSGL⁃1与内皮细胞表达的选择素相互作用，诱导了单核细胞的黏附与激活。研究发现，在载脂蛋白E（ApoE）小鼠模型中敲除PSGL⁃1后，AS病变中单核细胞和白细胞浸润变少，说明敲除PSGL⁃1对AS有保护作用［10］。单核细胞黏附于内皮细胞后，沿着内皮细胞滚动，之后形成更紧密的联系，同时趋化因子的分泌使单核细胞更便于浸入血管内皮细胞内。

2.2 巨噬细胞和泡沫细胞的形成 单核细胞黏附于内皮细胞后，其迁移能力下降，穿过病变部位的内皮细胞，进入内皮下的空间，炎症因子在此聚集。在分化因子的作用下，单核细胞分化为巨噬细胞，这些细胞参与清除脂蛋白颗粒，并变成泡沫细胞，更多的氧化低密度脂蛋白（oxLDL）积聚在内膜下。血管内膜中泡沫细胞的形成是AS的标志，巨噬细胞转化为泡沫细胞与巨噬细胞表达清道夫受体有关［11］。

2.3 促炎症细胞因子的参与 泡沫细胞分泌丰富的促炎症细胞因子，反过来促进循环单核细胞的积累和增殖，Toll样受体在炎症信号级联反应中起着关键作用［4］。泡沫细胞分泌的促炎症细胞因子被认为具有促AS作用，如TNF⁃α、IL⁃18和IL⁃12等。

3 巨噬细胞的不同分化表型对AS的影响

寿命较短的来自血液的单核细胞分化为寿命较长的巨噬细胞，巨噬细胞负责巡逻，吞噬病原体或凋亡细胞，以应对局部炎症反应。巨噬细胞的可塑性作用可使其对局部微环境刺激产生相应的反应，从而决定促进炎症或抑制炎症。在体外，Toll样受体、IFN⁃γ和病原体相关分子复合物、脂多糖和脂蛋白的存在刺激巨噬细胞向经典活化型巨噬细胞（M1）分化。M1巨噬细胞分泌促炎症因子，包括高水平的IL⁃6、IL⁃1β和TNF⁃α等，导致组织破坏。M1巨噬细胞产生活性氧和氮，以消除细菌、真菌和病毒感染，这也可能加重斑块中的氧化应激［12］。此外，不同的趋化因子使M1巨噬细胞诱导Th1和自然杀伤细胞募集以杀死细胞内病原体［13］。另一种巨噬细胞是交替活化型巨噬细胞（M2），它是一种具有抗炎特性的脂肪酸氧化依赖型巨噬细胞。M2巨噬细胞由Th2细胞分泌的IL⁃4和IL⁃13细胞因子诱导分化而来，它分泌抗炎因子，如IL⁃1受体激动剂、IL⁃10和胶原蛋白。在人体病变中，表达促炎症物质的M1巨噬细胞位于易破裂斑块的不稳定区域，表达抗炎物质的M2巨噬细胞位于斑块的稳定区域［14⁃15］。进一步研究发现，斑块中还有其他表型的巨噬细胞，Mhem是一种由斑块内出血刺激分化的新型巨噬细胞表型，它可通过减少斑块的氧化损伤显示出抗AS作用［16］。

在AS过程中，M1巨噬细胞与M2巨噬细胞在各个阶段相互转换。M1巨噬细胞在AS发展过程中占主导地位，被证明会加剧斑块形成和全身炎症反应，这些都会导致斑块破裂。M2巨噬细胞在AS早期病变中更为常见，并在稳定斑块中富集，它们减少炎症，促进组织修复与斑块的稳定［17⁃18］。斑块的消退也需要更多的M2巨噬细胞［19］。

4 靶向单核巨噬细胞系统治疗的前景

AS在心血管疾病中的重要地位使其成为心血管疾病防治的研究热点。过去治疗AS的方法主要是使用一些降脂药物和抗炎药物。调节AS斑块中巨噬细胞的表型和相对比例或许能成为治疗AS的新思路［8］。中药中的西红花素不仅可通过降低oxLDL发挥抗AS作用，而且可通过诱导M2巨噬细胞分化发挥抗AS的作用［20］。姜黄素具有降脂作用，并能调节不同巨噬细胞亚群在各种巨噬细胞相关疾病中的功能，达到抗AS作用［21］。在ApoE⁃／⁃小鼠中，人参皂苷Rb1通过诱导M2巨噬细胞分化促进AS斑块的稳定性［22］。除了以上中药通过调节巨噬细胞分化来达到抗AS作用，还有报道表明西格列汀［23］、利拉鲁肽［24］等药物在治疗糖尿病时可增加M2巨噬细胞的分化，从而减少斑块形成。

此外，巨噬细胞参与AS的各个环节均可能成为治疗靶点。例如以P⁃选择素为靶点影响单核细胞黏附、移动过程并调节巨噬细胞增殖［25］，或以巨噬细胞移动抑制因子（MIF）为靶点［26］促进抗炎作用。最近的研究表明，非编码核糖核酸也可以成为预防AS的一种治疗选择［6，27］。

5 总结

巨噬细胞是AS形成和发展的核心，更加深入地了解巨噬细胞的功能及其在AS中承担的作用有利于新型药物的开发，从而减少CHD的发病率和死亡率。靶向单核巨噬细胞系统治疗大多仍然停留在动物或体外试验阶段，仍需要大量的实验来提供证据。

此外，对AS斑块是否稳定的预测格外重要，我们急需灵敏度高、特异性强、容易取得的生物标志物来帮助我们预测斑块的稳定性。巨噬细胞的不同表型与斑块的稳定性相关，或许其中调节巨噬细胞分化的生物活性分子能为此带来一些灵感。