今非昔比：重视复治肺结核的合理施治

马艳 高微微

复治肺结核患者是指因结核病不合理或不规律抗结核治疗≥1个月，以及初治失败或复发的肺结核患者[1]。2017年，全球复治肺结核(不包括复发患者)治疗成功率为61%[2]。在中低收入国家，每年有10%～20%结核病患者因治疗失败、治疗中断或复发而成为复治肺结核患者，进而开始使用世界卫生组织(World Health Organization，WHO)推荐的标准化治疗方案(即Ⅱ类治疗方案)[3-5]。然而，标准化方案的实施中复治患者中耐药结核病的治疗面临严峻的挑战。在非洲及一些低收入国家，复治肺结核的治疗成功率仅为50%～60%，并且在复发患者中更低[6-8]。乌干达于1997—2003年开展了一项研究，对377例肺结核患者应用WHO推荐的Ⅱ类治疗方案(2S-H-R-Z-E/1H-R-Z-E/5H-R-E；S：链霉素，H：异烟肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇)，并进行3年的长期随访。结果表明，62%的患者已经死亡，而存活的患者痰涂片检查结果均为阳性[9]。

我国复治肺结核治疗方案参照《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[1]中的方案执行，即标准化方案：2H-R-E-Z-S/6H-R-E，全疗程共计8个月；或3H-R-E-Z-S/6H-R-E，2H3-R3-Z3-E3-S3/6H3-R3-E3。此标准化方案的实施曾取得较好的效果[10]。然而，随着结核病耐药形势的居高不下，标准化方案治疗复治肺结核应给予更多的关注，尤其对已存在耐药结核分枝杆菌的复治肺结核患者，应用标准化方案治疗是不充分的，应该提高警惕，否则可能会导致耐药菌的传播，增加耐多药或者广泛耐药肺结核的发生风险。因此，笔者着重就复治肺结核概念、治疗方案的演变及其合理应用等结合文献和临床经验进行论述。

一、复治肺结核治疗对象和治疗方案的演变

自1882年Koch发现结核病病原体结核分枝杆菌的一个多世纪以来，肺结核的治疗先后经历了疗养、人工气腹气胸、外科萎陷疗法和(或)肺叶切除术等不同时期。然而，当时的复发率及死亡率依然较高。自20世纪50年代起，进入结核病的“化疗时代”，化疗方案是长疗程方案：链霉素-异烟肼-对氨基水杨酸或对氨柳酸(PAS)，简称“链-肼-柳”方案，强化期链霉素一般至少注射2个月并联合口服异烟肼和PAS，继续期异烟肼联合PAS治疗至完成疗程，总疗程12～18个月。在实施以化疗为主要措施的防治策略后，结核病疫情下降速度明显加快，一度改变了当时“十痨九死”的局面。但在20世纪60年代后期和70年代，也渐渐发现并有“链-肼-柳”方案开始出现耐药问题的报道。随着抗结核新药的诞生，在20世纪70年代末和80年代初期，国内外采用H-R-E-Z作为肺结核标准短程化疗新方案，并在临床试验获得显著疗效，是当时化疗时代的最新里程碑。我国复治方案(2H-R-E-Z-S/6H-R-E或3H-R-E-Z/6H-R-E；简称“复治标化”)即诞生于那个年代，当时的治愈率均能达到90%以上。新的短程化疗方案在一定程度上提高了复治肺结核患者的治愈率，并降低了复发率[11-12]。

当时的复治肺结核患者大多是应用链霉素、异烟肼和对氨基水杨酸(又称“老三化”)，或卡那霉素、丙硫异烟胺和氨硫脲等治疗失败或复发的耐药患者。那时极少应用目前初治标化治疗方案(含利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)治疗初治失败和复发者；初治肺结核与复治肺结核标化治疗方案的多中心大样本研究几乎是同时并同步在我国开展的，并得到了有效验证[11-12]。此方案经过验证评价后于20世纪80年代中期向全国结核病防治机构和结核病专科医院进行推广和应用，治疗效果显著，出现了结核病患者数和结核病床位数均减少的局面。该初复治肺结核标化治疗方案已在我国应用了30多年，目前仍在继续使用。随着20世纪90年代肺结核在全球范围内的“死灰复燃”和耐药结核病患者比例的增加，使得复治肺结核治疗患者构成也逐渐发生了显著变化。目前，复治肺结核患者多为应用初治标化治疗方案的失败者、复发患者和部分发生耐药的复治患者[13-15]。复治肺结核的定义决定了复治患者的类型复杂多样，包含对抗结核药物敏感和耐药两部分患者；而患者耐药又包括单耐药、多耐药、耐多药和广泛耐药。此外，针对单耐药(单耐异烟肼或单耐利福平)、多耐药、耐多药和广泛耐药患者国内外不断推出新的耐药指南，并有相应的治疗原则、策略及化疗方案[16-17]。而针对复治药物敏感患者，当前普遍认为用现有复治标化治疗方案即可。但目前对药物敏感复治患者治疗方法的研究不多，并存有争议[18-20]。笔者认为，现阶段依旧要实事求是地、积极地探索药物敏感复治患者的治疗策略，如果对其简单处理或处理不得当，则与目前提倡的精准治疗原则不相符，并可能会导致产生更多的耐多药结核病(MDR-TB)患者。因此，不能仅把复治肺结核患者简单地划分为“耐药”和“敏感”两类进行治疗，而应重新审视复治患者个体情况和复治方案的决策细节。

二、复治肺结核治疗应重视患者耐药问题

复治肺结核类型较多，因此，其本身包含内容很多，特别是有不同程度的耐药，但并不能完全等同耐药。复治肺结核患者中药物全“敏感”患者约占50%左右[21-22]，耐药患者占30%～50%，甚至超过50%[23-25]。复治肺结核患者均进行至少1次以上抗结核药物治疗。若第2次再治疗(即复治)仍应用复治标化治疗方案(一线药物)，会增加其治疗失败或复发的比率，进而导致更多的和更严重的对一线抗结核药物的耐药[26-28]。相关研究表明，复治肺结核患者的耐药率是初治肺结核患者的2.1～4.2倍[23-24，29-30]；并且对复治患者临床分离株的研究也发现，其对关键一线抗结核药品的异烟肼和利福平的耐药率确实较高[31-32]。

临床工作中，复治肺结核患者常经历过5～6次治疗，甚至更多。随着时间的推移，以及耐药比例的增高，复治肺结核治疗方案的治愈率也在不断走低，20世纪80年代其治愈率达90%以上，而到21世纪后降低至60%左右[14,28,33]。复治肺结核中多耐药患者(在排除耐多药和广泛耐药肺结核患者后)的治愈率仅为43.9%[34]，甚至比目前的耐多药肺结核患者的治愈率还低[35-36]。由此可见，当今形势下，对复治肺结核患者仍一律应用复治标化治疗方案，即重复使用一线抗结核药物的治疗方案，已经不适应目前对耐药肺结核的防控形势。因此，对复治肺结核患者应根据其既往用药史和药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果，合理采取分类或分层的精准治疗措施。

三、复治肺结核应被更准确定义

在当前耐多药肺结核发病形势居高不下的情况下，必须要明确如何阻断耐药肺结核的传播，这与新药验证同等重要；决不能简单地将结核病归为耐药和敏感两类处理，甚或取消“复治”这一概念或分类，否则将会给药物敏感复治患者埋下长期的隐患，即复治肺结核中药物敏感患者是发生耐多药的高危人群[26,37]。耐多药结核分枝杆菌的细胞壁较药物敏感菌明显增厚[38]，且这种增厚也是结核分枝杆菌应对不利生长繁殖环境和刺激的演变过程，以抵御抗结核药物。我国以北京家族基因型结核分枝杆菌流行为主，其毒力更强[39]，更容易复发。同时，结核分枝杆菌还有其他多种机制来进行自身防范和保护，如外排泵能将其细胞内的药物泵出，使细胞内药物浓度不能有效抑制细菌生长或杀灭细菌，从而产生对抗生素的耐受性[13]。这些都是基于外因(药物和生存环境)改变内因(结核分枝杆菌产生耐药)而发挥作用。

WHO在2017年公布的指南建议不再规定Ⅱ类方案(复治方案)，指导方针主张逐步取消Ⅱ类方案，应根据药敏试验结果选择治疗方案[19，29]。2020年11月，国家卫生健康委员会办公厅发布了《中国结核病预防控制工作技术规范(2020版)》，其中提出应根据肺结核病情和耐药情况采取不同的治疗方式，分为利福平敏感肺结核和利福平耐药肺结核两大类。但到目前为止，国内外均未提及针对“药物敏感复治患者”的处理措施[16,40-42]。如果把肺结核患者简单分为耐药和敏感者，取消“复治”这一分类，难道对“药物敏感复治患者”再用一线抗结核药重复治疗？笔者团队曾对复治肺结核患者(有抗结核药物使用史，含氟喹诺酮类药物用药史)痰分离菌株进行研究，发现氟喹诺酮类药物的最低抑菌浓度(MIC)随用药时间延长而升高，进而影响药效[43-44]。巴西的研究表明，96%的耐药患者是后天获得的，50%以上有3种及以上抗结核药物治疗史[45]。可见，复治肺结核患者的既往用药史不容忽视[37]。值得注意的是，目前药敏试验结果的准确性和可靠性依旧欠佳[16]，此时既往用药史即显得尤为重要，尤其在现阶段，既往用药史应和药敏试验结果同等重要。基于复治患者均有既往治疗史的现实，就应该更加重视“药物敏感复治患者”，其与药物敏感初治患者不同，两者在治疗方案上应该有所区别。所以，在目前乃至相当一段时间，取消复治肺结核分类，应慎之又慎。

四、复治肺结核应合理选择方案精准施治

复治肺结核治疗方案(即Ⅱ类方案)不合理这一观点，早已为国内外业内专家所公认[14,19,27-28,34]。Cohen等[31]系统综述认为，应用复治方案的患者治疗成功率低且治疗失败率和复发率高与患者耐药率增加相关。复治肺结核患者耐药比例高是毋庸置疑的[21-22,40]，对复治耐药肺结核治疗参照耐药结核病的治疗原则是国内外专家的共识。而目前复治肺结核的治疗对象是否仅为药物敏感者？针对药物敏感复治患者应用复治标化治疗方案是否合理？笔者认为，需要寻找证据，并进一步验证复治标化治疗方案对药物敏感复治肺结核患者的疗效。研究表明，基因型为携带MANU2基因型的结核分枝杆菌对异烟肼的MIC介于敏感与耐药之间[46]，提示适当提高异烟肼的药物剂量有利于杀灭此基因型细菌。陈燕琴等[47]分析了1955—2012年期间1398例住院初治肺结核患者的体质量变化与口服异烟肼常规使用剂量的关系，结果发现，近60年间住院肺结核患者的体质量随时间的推移呈现逐渐上升的趋势，而忽视患者体质量变化的影响，仅按0.3 g/d的常规治疗剂量应用异烟肼可能存在血药浓度偏低的现象。研究者进而提出，为防止出现异烟肼耐药，提高肺结核的治愈率，应根据患者体质量的变化合理提高异烟肼的治疗剂量。有学者对复治肺结核患者第一次(初治时)使用利福平的剂量进行调查，结果发现69.5%的患者在初治化疗阶段利福平的使用剂量不足(体质量≥55 kg，仅使用0.45 g/d)[48-49]。Prahl等[50]对35例肺结核患者服用抗结核药物2 h后的血药浓度进行监测，发现71%的患者异烟肼血清浓度低于最佳治疗浓度；58%的患者利福平血清浓度低于最佳治疗浓度，提示异烟肼或利福平低于正常血药浓度与治疗失败有直接相关性，并提出血药浓度长期不足容易造成耐药或治疗失败，而血药浓度监测是目前能确保达到最佳治疗浓度的唯一方法。国内也有类似研究对肺结核患者的常规剂量异烟肼或异烟肼和利福平的血药浓度进行监测，结果发现约有近50%的患者血药浓度未达到最佳治疗浓度，根据血药浓度增加药物剂量后，大部分患者血药浓度达到最佳治疗剂量，并取得良好的临床治疗效果[51-52]。因此，开展抗结核药物血药浓度的监测对于药物剂量的合理选择具有重要的指导意义。

综上所述，结核分枝杆菌在不断演变和进化，患者的个体情况也在不断变化，加之当前抗结核药物治疗效果欠佳的现状，充分说明了复治肺结核患者即使对药物敏感，也不适合原来的低剂量的复治方案，应考虑进行相应调整及更新。笔者近10年与国内多家结核病防治机构共同合作研究发现，适当提高异烟肼和利福平剂量、适当延长强化期(4个月)、总疗程8个月不变的优化方案，治疗效果明显优于复治肺结核标化治疗方案，失败率明显降低(均排除耐多药和广泛耐药患者)。因此，笔者认为复治肺结核治疗方案的合理制定，应综合考虑患者病情、既往病史及抗结核用药史、血药浓度、药敏试验结果等因素；同时，应警惕和重视药物敏感复治肺结核患者的治疗，防止人为造成耐药的发生。